제2형 당뇨병 환자에서 인슐린저항성, Adiponectin 유전자다형성 및 식이요인이 심혈관질환 위험 요인에 미치는 영향

Abstract

본 연구는 두 부분으로 나누어 첫 번째 연구에서는 우리나라 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 인슐린저항성이 당뇨병 합병증인 심혈관질환 위험요인에 미치는 영향을 살펴보고, 인슐린저항성과 관련된 식이요인을 탐색해 보고자 하였으며, 두 번째 연구에서는 우리나라 제2형 당뇨병 환자들에서 adiponectin SNP 276G>T가 심혈관질환 위험요인에 미치는 영향과, 이 유전자 다형성과 식이요인의 관계 및 심혈관질환 위험요인에 미치는 영향을 살펴보고자 하였다. 이를 위해 서울 소재 당뇨전문 병원에 내원한 성인 제2형 당뇨병 환자 429명(남:218명, 여:211명)을 대상으로 신체계측 및 혈액 성분 조사를 실시하였고, 식품섭취빈도조사지를 사용하여 식이섭취 조사를 수행하였다. 인슐린저항성이 심혈관질환 위험요인에 미치는 영향을 분석하기 위하여(연구Ⅰ) 대상자들을 인슐린저항성 지표인 KITT index(%/min)를 기준으로 사분위로 구분하여 분석한 결과 인슐린저항성이 클수록 BMI, 허리둘레, 체지방량, 체지방율, 복부지방두께와 같은 비만 및 복부비만 지표들의 수준이 유의하게 높았으며, 이들 지표들은 인슐린저항성과 유의적인 상관관계를 나타냈다. 또한 인슐린저항성이 클수록 공복혈당, 당화혈색소, 인슐린, 총콜레스테롤, 중성지방, ApolipoproteinB, ApoB/apoA-1 ratio, C-reacive protein, tumor necrosis factor-α, interleukin-6 수준은 유의하게 높았으며, HDL-콜레스테롤, ApoA-1, adiponectin 수준은 유의적으로 낮게 나타났다. 이들 혈액 지표 또한 인슐린저항성과 유의적인 상관관계를 보였다. 또한 열량 영양소 섭취수준은 인슐린저항성과 직접적인 상관관계를 보이지는 않았으나, 인슐린저항성과 관련이 깊은 체위에 영향을 주는 것으로 나타났다. 특히 탄수화물 섭취량은 증가하고 단백질 섭취량은 감소할수록 BMI, 허리둘레, 허리-엉덩이 둘레 비율, 체지방량과 같은 비만 및 복부비만 지표의 수준이 유의적으로 증가하는 상관관계를 보였으며, 탄수화물 섭취 수준의 증가는 HDL-콜레스테롤 및 adionectin 수준의 감소와 유의적인 상관관계를 나타냈다. 또한 인슐린저항성이 심한 군에서는 탄수화물 섭취 수준이 증가할수록 공복혈당과 ApoB/apoA-1 ratio가 증가하는 경향이 나타났다. 결론적으로 제2형 당뇨병 환자 중에서도 인슐린저항성이 심한 환자들은 인슐린저항성이 낮은 환자들에 비해 고혈당, 고인슐린혈증, 이상지혈증, 만성적인 염증의 위험이 높아 심혈관질환에 대한 위험이 큰 것으로 나타났다. 따라서 제2형 당뇨병 환자의 관리에 있어 인슐린저항성에 따라 접근 방법을 달리하는 것에 의미가 있을 것으로 사료되며, 인슐린저항성이 심한 경우 탄수화물 섭취수준은 줄이고 단백질 섭취비율을 증가시키는 것이 인슐린저항성을 향상시키고 혈당조절을 용이하게 하는데 도움이 될 수 있을 것으로 사료된다. Adiponectin 유전자 다형성이 제2형 당뇨병 환자들의 심혈관질환 위험요인에 미치는 영향을 알아보기 위하여(연구Ⅱ) Adiponectin SNP 276G>T를 분석한 결과 G/G형 47.6%, G/T형 43.3%, T/T형 9.1%인 것으로 나타났다. Adiponectin SNP 276G>T에 따라 혈액성상 및 심혈관질환의 지표를 분석한 결과 남자 대상자들 중 T/T 유전자형을 가진 사람들에서 adiponectin 농도와 HDL-콜레스테롤 수준은 유의적으로 낮았으며, 혈중 CRP 농도는 유의적으로 높았고, 여자 대상자들에서도 T/T 형에서 CRP 농도가 높은 경향을 보였다. 인슐린저항성이 주는 혼동을 배제하기 위해 인슐린저항성 지표인 KITT index 2(%/min)를 기준으로 인슐린저항성이 높은 대상자와 낮은 대상자로 구분한 후 유전자형에 따라 혈액성상을 재분석한 결과 인슐린저항성이 낮은 대상자들(KITT<2) 중 T/T 유전형을 가진 사람들에서 adiponectin 농도는 낮고 인슐린저항성은 높았다. 또한 인슐린저항성이 높은 대상자들(2＜KITT)에서도 T/T 유전형을 가진 사람들이 adiponectin 농도와 HDL-콜레스테롤 수준은 낮고, 중성지방 수준과 동맥경화지수는 높은 것으로 나타났다. Adiponectin 유전자 다형성에 따라 식이요인과 혈액성상의 관계를 살펴본 결과 G/G 유전자형에서는 단백질 섭취량이 감소할수록 체중, BMI, 허리둘레, 체지방량 및 복부지방두께가 유의하게 증가하여, 단백질 섭취량과 체위와의 관계가 뚜렷하게 나타났다. G/T 유전자형에서는 단백질 섭취량 보다는 탄수화물 섭취량이 BMI, 허리-엉덩이둘레 및 체지방량과 양의 상관관계를 보였으며, 탄수화물 섭취량이 동맥경화지수 및 ApoB/apoA-1 ratio와도 양의 상관관계를 나타냈고, HDL-콜레스테롤 및 ApoA-1과는 음의 상관관계를 보였다. T/T 유전자형에서는 식이요인이 체위 및 혈액성상과 상관관계를 보이지 않았다. 따라서 유전자형에 따라 식이요인에 대한 체위 및 혈액성상의 반응에 차이가 있을 것으로 사료된다. 결론적으로 제2형 당뇨병 환자 중에서도 Adiponectin SNP 276 T/T 유전형을 가진 사람들이 adiponectin 농도는 낮고, 인슐린저항성, 이상지혈증 및 만성적인 염증이 더 심각하여 심혈관질환에 대한 위험이 큰 것으로 나타났으며, 각 유전자형에 따라 식이요인에 대한 반응이 다르게 나타났다. 연구Ⅰ과 연구Ⅱ를 종합하여 볼 때 같은 제2형 당뇨병 환자일 지라도 인슐린저항성 및 adiponectin 유전자 다형성에 따라 환자의 관리 및 식이요법 적용 방법을 달리하는 것에 의미가 있을 것으로 사료된다.; This study was performed to determine the association of insulin resistance with cardiovascular disease risk factors and with dietary factors (Study Ⅰ) and to investigate the effect of adiponectin SNP 276G>T on cardiovascular risk factors(Study Ⅱ) in Korean type 2 DM patients. The subjects were 429(male:218, female:211) type 2 DM patients visited DM clinic in Seoul, and the patients with known cardiovascular disease were excluded in this study. Anthropometric and biochemical characteristics and dietary intakes by Food Frequency Questionnaire were assessed. In the study Ⅰ, the subjects were divided into quartiles based on KITT index(%/min, Insulin Tolerance Test). The means of body weight, waist circumferece, fat mass, percent body fat and abdominal fat thickness were significantly higher in the lowest quartile(the most insulin resistant group) than in the highest quartile(the least insulin resistant group) of KITT index(%/min)(p<0.05). For hematological values, the lowest quartile showed significantly higher fasting blood glucose, HbA1c, C-peptide, insulin, triglyceride, atherogenic index, apolipoprotein B, ApoB/apoA-1 ratio, C-reactive protein, TNF-α and significantly lower HDL-cholesterol, apolipoprotein A-1 and adiponectin compared to the highest quartile(p<0.05). A positive correlation was shown between macronutrient intakes and obesity parameters (BMI, waist circumferece, waist-hip ratio, fat mass and abdominal fat thickness), which were strongly associated with insulin resistance; higher carbohydrate and lower protein intake was correlated to higher obesity parameters(P<0.05). Moreover, in insulin resistant subjects higher carbohydrate intake were related to higher fasting blood concentrations of glucose, HbA1c and ApoB/apoA-1 ratio(P<0.05). In conclusion, cardiovascular disease risk would be higher as the insulin resistance grows in Korean type 2 DM patients, and nutrient intakes would affect to the insulin resistance through the effect on anthropometric parameters. Especially high carbohydrate and low protein intake could present a problem on cardiovascular disease in Korean type 2 DM patients. In the study Ⅱ, the adiponectin SNP 276G>T was analyzed, and the distribution of genotype was G/G 47.6%, G/T 43.3% and T/T 9.1%. There were no significant differences in anthropometric parameters according to adiponectin genotype. However, male subjects with T/T genotype showed significantly lower adiponectin and HDL-cholesterol level and significantly high CRP level(P<0.05) compared to other genotypes. To remove the confounding effect from insulin resistance, the subjects were divided into two groups based on KITT index 2(%/min), and the effect of adiponectin SNP 276G>T on hematological factors were reanalyzed. The serum adiponectin concentration was significantly lower and insulin resistance was significantly higher in T/T genotype then other two genotypes among non-insulin resistant group(NIRG, 2.0<KITT index)(P<0.05). The subjects with T/T genotype in insulin resistant group(IRG, KITT index<2.0) also showed significantly lower adiponectin and HDL-cholesterol level and significantly higher triglyceride level and atherogenic index then the subjects with G/G and G/T genotype. Correlation analysis was conducted to investigate the association between macronutrients intakes and anthropometric and hematological variables according to adiponectin genotype. In G/G genotype, lower protein intake was correlated to higher body weight, BMI, waist circumference, body fat mass and abdominal fat thickness(P<0.05), however no association was found between macronutrients intake and hematological factors. In G/T genotype, there was significantly positive correlation between carbohydrate intake and BMI, waist-hip ratio and body fat mass, and carbohydarte intake was also significantly related to atherogenic index, ApoB/apoA-1 ratio and HDL-cholesterol(P<0.05). However, in T/T genotype, there was no significant association between macronutrients intakes and anthropometric and hematological values. In conclusion, cardiovascular disease risk would be high in type 2 DM patients who has adiponectin SNP 276 T/T genotype; their serum adiponectin conenctration tend to be low, and they showed high risk of insulin resistance, hyperlipidemia and chronic inflammation. Interestingly, the reaction of anthropometric and hematologic factors to macronutrient intakes was different among the three adiponectin genotypes. The result of this study implies the importance of the different dietary management in Korean type 2 DM patients according to adiponectin genotype.