Anti-cancer cachexia effect of umami taste receptor by regulating muscle atrophy in vivo and in vitro

Abstract

Umami taste receptor (TAS1R1/TAS1R3) is a heteromeric complex that belongs to G-protein coupled receptors (GPCRs). Among two different types of taste GPCRs, TAS1Rs are expressed in extra-gustatory organs and currently considered as nutritional sensors. Umami taste receptor is endogenously expressed in skeletal muscle and is interacted with amino acids. In addition, TAS1R1/TAS1R3 senses extracellular amino acids and inhibits autophagy by activating mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) in skeletal muscle. However, there is a lack of evidence of whether the expression of the umami taste receptor is related to muscle wasting. The object of this study is to investigate the expression of umami receptor in the muscle wasting condition and its effects on cancer cachexia. To demonstrate prominent muscle atrophy characteristics of cancer cachexia, Lewis lung carcinoma (LLC)-induced cancer cachexia model was established. C2C12 myoblasts and human skeletal myoblasts (HSkM) were used for in vitro studies, and 5-week-old C57BL/6J male mice were used for in vivo study. To confirm whether muscle atrophy was sufficiently induced in the cancer cachexia model, the expression of atrophy-related markers; Atrogin-1 and muscle RING-finger protein-1 (MuRF1) was measured both in vivo and in vitro. Umami taste receptor expressions were observed in muscle wasting conditions and TAS1R1 was significantly decreased in vivo and in vitro under cancer cachexia conditions. Moreover, overexpression of TAS1R1 in fully differentiated HSkM cells protected them from muscle atrophy. Taken together, our results demonstrated that expression of umami taste receptor was down-regulated in muscle wasting conditions and that TAS1R1 exerted protective role against muscle wasting by restoring dysregulated muscle atrophy in cancer cachexia. This suggests that umami taste receptor could be a potential therapeutic target to protect muscle atrophy against muscle wasting in cancer cachexia.;감칠맛 수용체(TAS1R1/TAS1R3)는 G 단백질 결합 수용체 (GPCR)에 속하는 5가지 기본 미각 수용체 중 하나이다. TAS1R와 TAS2R, 두 가지 유형의 미각 GPCR 중 TAS1R이 구강 이외의 조직들에서 발현이 확인되면서 최근 영양 센서로 간주되고 있다. TAS1R1/TAS1R3는 골격근에서도 발현되며 아미노산과 관련이 있다. 또한 세포 외 아미노산을 감지하여 mTORC1을 활성화하고 자가포식을 억제한다고 알려져 있으며, 선행 연구를 통해 암 악액질의 생체 내 모델에서 자가포식이 유도되고 근육을 표적으로 한 자가포식이 근육 소모를 악화시킨다는 것이 밝혀졌다. 하지만 감칠맛 수용체의 발현이 근육 소모와 관련이 있는지에 대한 증거는 부족하며, 이에 본 연구에서는 암 악액질 환경에서 TAS1R1/TAS1R3의 발현을 확인하였다. 암 악액질의 대표적인 특징인 근육 위축을 잘 나타내기 위해 LLC 폐암 세포를 이용한 암 악액질 모델을 확립하였고, C2C12 근모세포 및 인간 골격근육모세포(HSkM)는 in vitro 연구에, 5주령의 수컷 C57BL/6J 마우스는 in vivo 연구에 사용되었다. 암 악액질 모델에서 근육 위축이 충분히 유발되었는지 검증하기 위해서 위축 관련 마커; Atrogin-1 및 MuRF1의 발현을 in vivo와 in vitro 모두 측정하였다. 근육 소모적인 환경에서 TAS1R1 및 TAS1R3 발현 변화를 확인한 결과, TAS1R1이 암 악액질 조건 하에서 in vitro와 in vivo 모두에서 유의적인 감소를 보인다는 것을 알아냈다. 더욱이, 완전히 분화된 HSkM에서 TAS1R1의 과발현은 근육 위축으로부터 세포를 보호하였다. 결론적으로, 본 연구에서는 감칠맛 수용체가 근육 소모 상태에서 하향 조절되고 TAS1R1이 암 악액질에서 제어되지 않는 근육 위축을 복원하여 근육 소모에 대한 보호 역할을 한다는 것을 확인하였다. 이는 감칠맛 수용체가 암 악액질의 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.