Anti-cancer effect of Scutellaria baicalensis Georgi in combination with cisplatin in human ovarian cancer cell

Abstract

전 세계적으로 난소암은 여성 사망의 주요 원인 질환이다. 시스플라틴 (Cisplatin)은 난소암 치료에 널리 사용되는 항암제이나 항암제 내성을 보이기도 한다. 최근 약용식물인 황금에 함유된 대표적인 단일성분인 바이칼린 (Baicalin)의 항암효과에 관한 연구가 발표되었다. 그러나 황금에 대한 항암효과와 근본적인 기전에 대한 연구는 미미하다. 따라서 본 연구에서는 난소암 세포주인 A2780의 시스플라틴 민감성 내성 세포주를 이용하여 시스플라틴 내성을 유도하는 기전과 황금과 시스플라틴이 유도하는 세포사멸 (Apoptosis)과 세포자멸 (Autophagy)에 대한 기전을 황금의 항암효과 여부에 대해 알아보았다. 시스플라틴을 처리하였을 때 시스플라틴 민감성 난소암 세포주에서는 p53 의존성 세포사멸을 통해 세포사가 진행되어 세포생존도 (Cell viability)가 감소되는 것을 확인하였으나 시스플라틴 내성 난소암 세포주에서 시스플라틴 내성을 확인하였다. 이는 DRAM 발현의 감소가 p21이 유도하는 세포사멸을 막아 시스플라틴 내성을 유도한다고 보여진다. 또한 황금을 처리하였을 때 시스플라틴 민감성 난소암 세포주에서는 p53-의존성 세포사멸과 세포자멸을 통해 세포사가 진행되어 세포생존도가 감소하였으나 시스플라틴 내성 난소암 세포주에서는 p53 의존성 세포사멸과 세포자멸이 유도되지 않음을 확인하였다. 반면 황금과 시스플라틴을 함께 처리하였을 때 시스플라틴 내성 난소암 세포주의 세포생존도가 시스플라틴 민감성 난소암 세포주만큼 감소했다. 또한 황금과 시스플라틴을 처리하였을 때 시스플라틴 내성 난소암 세포주에 HDAC1 발현의 증가로 인해 p21이 유도하는 세포사멸은 일어나지 않으나 Beclin 1 비의존성 세포자멸을 통해 세포사가 유도되었다. 따라서 황금과 시스플라틴의 병용요법이 시스플라틴 내성을 극복함으로써 황금이 난소암 치료에 새로운 항암화학요법의 대안이 될 수 있을 것으로 사료된다.;Ovarian cancer is one of the major causes of death among females in worldwide. Cisplatin is a primary anti-cancer drug against ovarian cancer, but the recurrent tumors after treatment frequently show acquired chemoresistance. Extract of Scutellaria baicalensis Georgi (SbE) has been reported to have functional compounds including baicalin, which has anti-cancer effect. However, the anti-cancer effect of SbE in ovarian cancer and its underlying mechanisms are elusive. Therefore, we investigated that the effect of SbE and/or cisplatin on cell death in the cisplatin sensitive ovarian cancer cell line A2780 (CSC) and the counterpart cell line that has cisplatin resistance (CRC). Molecular mechanisms of the effect, focusing on apoptosis and autophagy, were examined. Treatment of cisplatin or SbE reduced cell viability significantly in CSC and too much lesser extent in CRC. Cisplatin-induced cell death in CSC was mediated by p53-induced apoptosis acompanied by expresson of damage-regulated autophagy modulator (DRAM). In CRC, decreased DRAM expression (p < 0.01) hindered p21-mediated cell death and contributed to cisplatin resistance. Treatment of SbE also induced cell death in CSC by p53-dependent apoptosis and autophagy, not in CRC. Intriguingly, the combinational treatment of SbE and cisplatin significantly decreased cell viability in CRC. The cell death was mediated by autophagy with increased expression of Atg5 and Atg12 (p < 0.05), rather than p53-dependent pathway with repressed expression of p21 (p < 0.001) through HDAC1 activation. Therefore the combined treatment of SbE with cisplatin was effective in CRC, leading to cell death via Beclin1-independent autophagy, suggesting that SbE treatment in combination with cisplatin has a potential as a chemotherapeutic agent in cisplatin-resistant ovarian cancer.