Synthetic Studies for Aliskiren

Abstract

본 연구에서는 Aliskiren을 기존의 합성 경로와 차별화 된 방법으로 합성하고자 하였다. Aliskiren은 경구 투여가 가능한 고혈압 치료제로서 Renin Angiotensin System(RAS)의 Renin의 작용을 억제하여 혈압이 상승하지 않도록 하는 약물이다. Renin은 한 가지 기질에만 작용하는 효소로 알려져 있고, RAS의 가장 상위 단계에 해당하는 효소이기 때문에 Aliskiren은 매우 효과적인 약물이다. Aliskiren은 4개의 stereogenic center를 지니는 복잡한 구조의 분자인데, 기존의 합성 경로들은 achiral한 물질로 합성을 시작하여 stereochemisty를 확립해 나가려 했기 때문에 반응 경로가 복잡하고, 입체 선택성도 그리 효율적이지 않았다. 본 연구에서는 입체 선택성의 효율을 최대화하고, 산업적으로 사용 가능한 반응만을 이용하여 Aliskiren의 합성경로를 개발하였다. Aliskiren을 합성하기 위한 출발 물질로 L-tartrate diester와 D-tartrate diester를 택했다. 이 출발 물질은 시중에서 흔히 구입할 수 있는 물질로 Aliskiren 탄소 골격의 정 중앙이 될 물질이고, C(4), C(5)가 될 곳의 configuration이 정해져 있는 물질이다. Chiral한 물질로부터 합성을 시작하여 탄소 수를 연장 한 뒤, 이 물질의 입체 구조를 이용하여 C(2), C(7)의 i-pr기의 configuration을 조절 하였다. 그 후 C(4), C(5)의 입체를 각각 한번씩 바꾸어 주어 합성을 완료하였다. 본 연구의 장점은 Chiral 한 출발 물질을 사용하여, C(2), C(7)의 i-pr기의 configuration을 원하는 위치로 조절 되도록 했기 때문에 stereochemistry를 확립하는데 매우 효율적이라는 것이다. ;We tried to develop distinguishing synthetic pathway of Aliskiren from previous pathway. Aliskiren is orally active drug for hypertension, which inhibit Renin of Renin Angiotensin System(RAS). Aliskiren is very effective drug molecule, because Renin is an enzyme that would affect on one substrate, and releasing Renin is the first step in RAS. Aliskiren is a very complex molecule as other drugs as go, having four stereogenic centers. Most of Aliskiren synthesis study used achiral starting material, and made two fragments stereoselectively and then connect these two fragments. Therefore, they had to use a couple of asymmetric reaction to confine stereochemistry of the molecule. So, they had complex synthetic pathway, and the way of controlling stereochemistry is not very effective. We developed effective synthetic route for Aliskiren that enhances efficiency of stereoselectivity. And we used well known, commercially available reagent and reaction condition. To start synthesis of Aliskiren, we used commercially available chiral molecules as a starting material, L or D Tartrate diesters. These are molecules having right stereochemistry on C(4), C(5) analogous to Aliskiren, and they become a central part of that drug. We extend carbon number from starting materials, then controlled C(2), C(7) stereochemistry using configuration of previous carbon extended compound. After that, we changed the configuration of C(4), C(5) respectively, then accomplished synthesis of Aliskiren. The strong point of our study is that we devised very effective pathway to controlling stereochemistry of the molecule as using chiral starting molecules that affect the other stereogenic center.