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dc.contributor.advisor고수영-
dc.contributor.author김지혜-
dc.creator김지혜-
dc.date.accessioned2017-08-28T04:01:38Z-
dc.date.available2017-08-28T04:01:38Z-
dc.date.issued2013-
dc.identifier.urihttp://dspace.ewha.ac.kr/handle/2015.oak/210181-
dc.identifier.urihttp://dcollection.ewha.ac.kr/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000077385-
dc.description.abstract본 연구에서는 Aliskiren을 기존의 합성 경로와 차별화 된 방법으로 합성하고자 하였다. Aliskiren은 경구 투여가 가능한 고혈압 치료제로서 Renin Angiotensin System(RAS)의 Renin의 작용을 억제하여 혈압이 상승하지 않도록 하는 약물이다. Renin은 한 가지 기질에만 작용하는 효소로 알려져 있고, RAS의 가장 상위 단계에 해당하는 효소이기 때문에 Aliskiren은 매우 효과적인 약물이다. Aliskiren은 4개의 stereogenic center를 지니는 복잡한 구조의 분자인데, 기존의 합성 경로들은 achiral한 물질로 합성을 시작하여 stereochemisty를 확립해 나가려 했기 때문에 반응 경로가 복잡하고, 입체 선택성도 그리 효율적이지 않았다. 본 연구에서는 입체 선택성의 효율을 최대화하고, 산업적으로 사용 가능한 반응만을 이용하여 Aliskiren의 합성경로를 개발하였다. Aliskiren을 합성하기 위한 출발 물질로 L-tartrate diester와 D-tartrate diester를 택했다. 이 출발 물질은 시중에서 흔히 구입할 수 있는 물질로 Aliskiren 탄소 골격의 정 중앙이 될 물질이고, C(4), C(5)가 될 곳의 configuration이 정해져 있는 물질이다. Chiral한 물질로부터 합성을 시작하여 탄소 수를 연장 한 뒤, 이 물질의 입체 구조를 이용하여 C(2), C(7)의 i-pr기의 configuration을 조절 하였다. 그 후 C(4), C(5)의 입체를 각각 한번씩 바꾸어 주어 합성을 완료하였다. 본 연구의 장점은 Chiral 한 출발 물질을 사용하여, C(2), C(7)의 i-pr기의 configuration을 원하는 위치로 조절 되도록 했기 때문에 stereochemistry를 확립하는데 매우 효율적이라는 것이다. ;We tried to develop distinguishing synthetic pathway of Aliskiren from previous pathway. Aliskiren is orally active drug for hypertension, which inhibit Renin of Renin Angiotensin System(RAS). Aliskiren is very effective drug molecule, because Renin is an enzyme that would affect on one substrate, and releasing Renin is the first step in RAS. Aliskiren is a very complex molecule as other drugs as go, having four stereogenic centers. Most of Aliskiren synthesis study used achiral starting material, and made two fragments stereoselectively and then connect these two fragments. Therefore, they had to use a couple of asymmetric reaction to confine stereochemistry of the molecule. So, they had complex synthetic pathway, and the way of controlling stereochemistry is not very effective. We developed effective synthetic route for Aliskiren that enhances efficiency of stereoselectivity. And we used well known, commercially available reagent and reaction condition. To start synthesis of Aliskiren, we used commercially available chiral molecules as a starting material, L or D Tartrate diesters. These are molecules having right stereochemistry on C(4), C(5) analogous to Aliskiren, and they become a central part of that drug. We extend carbon number from starting materials, then controlled C(2), C(7) stereochemistry using configuration of previous carbon extended compound. After that, we changed the configuration of C(4), C(5) respectively, then accomplished synthesis of Aliskiren. The strong point of our study is that we devised very effective pathway to controlling stereochemistry of the molecule as using chiral starting molecules that affect the other stereogenic center.-
dc.description.tableofcontentsI. Introduction 1 A. 혈압 조절의 원리와 혈압 강하제 1 B. Aliskiren의 기존 합성경로 4 1. Aliskiren의 C(4), C(5) bond를 끊은 segment로부터 합성하는 경로 5 1-a. Maibaum group의 합성 경로 (Novatis Phama AG) 5 1-b. Sandham group의 합성 경로 (Novatis Phama UK) 6 1-c. Dondori group의 합성 경로 8 2. Aliskiren의 C(3), C(4)의 결합을 끊은 segment로부터 합성하는 경로 9 2-a. Ma group의 연구 9 2-b. Maibaum group의 합성 경로 10 2-c. Skrydstrup group의 합성 경로 11 3. 그 외의 합성 경로 (Hanessian group) 12 3-a. Macrocycle route 13 3-b. palladium-catalyzed catalytic asymmetric allylation route 14 3-c. Chiral한 출발 물질로부터 i-pr의 configuration을 유도하는 방법 15 II. Results and Discussion 16 A. Synthetic strategy 16 1. 전체 합성 전략 16 a. Syn amino alcohol기를 첫 step에 도입하여 22를 합성하는 전략 18 b. Aziridine20을 합성하는 전략 18 c. cis-cisoid-cis-bis-lactone 26으로부터 Aliskiren을 합성하는 전략 19 B. Synthetic part 22 1. Synthesis of 22 22 2. Synthesis of aziridine 20 23 3. cis-cisoid-cis-bis-lactone 26으로 Alikiren을 합성하는 경로 31 a. Bislactone 26을 합성하기 까지. 31 -출발 물질의 configuration으로 두 i-pr의 입체를 조절하여 26을 합성하는 방법 31 -Evans’ chiral auxiliary를 사용하여 i-pr입체를 도입한 두 fragment로부터 26을 합성하는 방법 31 b. key intermediate 26에서부터 Aliskiren까지의 합성 36 III. Conclusion 47 IV. Experimental section 48 A. Synthesis of 22 48 B. cis-cisoid-cis-bis-lactone 26 to Aliskiren 50 References 60 Abstract 62-
dc.formatapplication/pdf-
dc.format.extent830379 bytes-
dc.languagekor-
dc.publisher이화여자대학교 대학원-
dc.subject.ddc500-
dc.titleSynthetic Studies for Aliskiren-
dc.typeMaster's Thesis-
dc.format.pageiv, 62 p.-
dc.identifier.thesisdegreeMaster-
dc.identifier.major대학원 화학·나노과학과-
dc.date.awarded2013. 2-
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일반대학원 > 화학·나노과학과 > Theses_Master
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