임신부의 MTHFR 유전자형, 호모시스테인 및 비타민 B군 영양상태가 유아의 성장 및 행동 발달에 미치는 영향

Abstract

Elevated maternal plasma homocysteine concentrations have been associated with adverse pregnancy outcomes. Serum homocysteine level is affected by the MTHFR genotypes and the nutritional status of B vitamins including vitamin B_(2), B_(6), folate and vitamin B_(12). The aim of the present study was to investigate the effects of maternal B vitamins, homocysteine levels and the C677T MTHFR genotypes on physical growth and development in offsprings. In 130 pregnant women of 24～28 wks of gestation, the MTHFR genotypes, serum B vitamins and homocysteine concentrations were analyzed. Physical growth status was assessed in their offspring by measuring height, weight, and head and chest circumferences from birth up to 24 months. The offspring's development status was assessed using Denver Development Screening Test (DDST) of korea version. We also evaluated effects of cord B vitamins and homocysteine levels on physical growth and development in offspringㄴ. Maternal and cord serum vitamin B_(2), vitamin B_(6), homocysteine concentrations were analyzed by a HPLC-fluorescence detection method. Serum folate, vitamin B_(12) levels were analyzed by a radioimmunoassay (RIA) method. The MTHFR gene mutation was investigated by using the restriction enzyme, Hinf Ⅰ. Dietary intake of B-vitamins in offspring were estimated by a 24-hour recall method. We followed up the postnatal growth and development of the 24-months old offspring from the subject. In this study, we found that maternal mid-pregnancy homocysteine and B vitamin status influenced the postnatal growth and development of offspring in subject. Serum homocysteine levels were higher in the subjects with T/T genotype than those with the C/T or C/C. Heights and head and chest circumferences of infants from the T/T mothers were significantly lower than those from the C/C or C/T mothers only when the serum homocysteine levels were above the median. The mean height of offsprings from the T/T mothers was significantly lower than those from the C/C and C/T mothers. The mean weight of offsprings born from the mothers whose mid-term pregnancy PLP levels were in the lowest quartile was significantly lower than those from mothers in the highest quartile. Heights and head circumferences of offsprings from the T/T mothers were significantly lower than those from the C/C or C/T mothers only when the serum FAD levels were in lowest quartile. In conclusion, the postnatal growth up to 24 months may be influenced by the maternal C677T MTHFR genotypes, and mid-pregnancy serum homocysteine and vitamin B status. This study supports the suggestion that the B vitamin deficiencies are more detrimental to homocysteine metabolism in pregnant women with the T/T homozygous genotype in preventing the postnatal growth retardation of their offspring associated with hyperhomocysteinemia. Vitamin supplementation during pregnancy is needed to improve vitamin nutritional status, to reduce maternal and fetal serum homocysteine levels and to reduce the postnatal growth retardation of their offsprings.;본 연구는 임신부들의 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 유전자형에 따른 혈중 호모시스테인 수준과 비타민 B_(2), 비타민 B_(6), 엽산 및 비타민 B_(12) 영양상태가 24개월까지 유아의 성장과 행동 발달에 미치는 영향을 추적 조사하고자 시행되었다. 2001년 8월에서 2002년 4월까지 E 대학 산부인과에서 산전관리를 받고 있는 임신 24주에서 28주 사이의 건강한 임신부 308명을 대상으로 공복 시 혈액을 채취하여 임신부들의 MTHFR 유전자형과 혈청 호모시스테인 수준 및 비타민 B_(2), 비타민 B_(6), 엽산과 비타민 B_(12) 영양상태를 분석하였다. 이들 중 121명을 대상으로 분만 시 제대혈을 수집하고 제대혈을 통해 태아의 호모시스테인 수준 및 비타민 B군 영양상태를 분석하였다. 아울러 본 연구에서는 조사 대상 임신부들에서 태어난 유아 130명을 대상으로 생후 만 24개월 성장 발육치를 추적 조사하였으며, 이들 중 86명의 유아의 어머니로부터 24시간 회상법을 이용하여 유아의 식이섭취조사를 실시하였다. 연구 대상 임신부와 태아의 MTHFR C677T 유전자 다형성은 전혈로부터 추출, 증폭된 DNA에 HinfⅠ 제한효소를 사용하여 분석하였다. 혈청 호모시스테인 농도와 비타민 B_(2), 비타민 B_(6) 농도는 HPLC (high pressure liquid chromatography) 와 fluorescence detector를 이용하여 정량하였으며, 혈청 엽산과 비타민 B12는 radioimmunoassay (RIA) 방법으로 분석하였다. 모든 결과는 SPSS ver 11.0을 이용하여 통계 처리되었다. 임신부들의 MTHFR C677T 다형성 분포는 wild type인 C/C형이 33.8%, 이형 접합성 다형성인 C/T형이 50.8%였으며, 동형 접합성 다형성인 T/T형은 15.4%인 것으로 나타났다. T/T형을 가진 이들 임신부의 혈청 호모시스테인 수준 (10.2±3.1μmol/L)은 C/C형 (7.0±2.4μmol/L) 또는 C/T형 (7.0±2.0μmol/L)의 호모시스테인 수준에 비해 유의적으로 높았다. 본 연구 결과 임신부의 혈청 호모시스테인 수준은 유아의 출생 후 성장 발육치에도 영향을 미치는 것으로 나타났다. 임신부의 혈중 호모시스테인 수준이 중위값보다 높을 경우, 유아의 출생 두위와 24개월 신장, 흉위가 작은 것으로 나타났으며 모체의 MTHFR 유전자형이 T/T형인 임신부에서만 영향을 주는 것으로 나타났다. 또한 임신부의 엽산 수준이 낮은 1사분위수에 속하는 경우, 유아의 24개월 두위가 작은 것으로 나타났고, PLP 수준이 낮은 1사분위수에 속하는 경우는, 유아의 24개월 체중과 두위 그리고 두위변화율이 작았으며, 또한 임신부의 FMN 수준이 낮은 1사분위수에 속하는 경우, 24개월 흉위가 작은 것으로 나타났다. 모체의 MTHFR 유전자형과 비타민 B군 영양상태의 상호작용에 의한 영향은 비타민 B_(2)와 유아 성장 발육치 사이에서만 나타났다. 즉, T/T형이면서 혈청 FAD 수준이 낮은 1사분위수에 속하는 임신부에서 태어난 유아의 출생 두위와 24개월 신장이 가장 작았다. 한편, 모체의 임신 중반 혈청 호모시스테인 수준 및 비타민 B군 수준이 유아의 행동 발달과 관련성이 있는지 살펴보기 위하여 상관관계를 분석한 결과 혈청 호모시스테인 및 비타민 B군 수준과 유아의 행동 발달 사이에는 유의적인 결과가 나타나지 않았다. 제대혈의 혈중 리보플라빈 수준이 낮은 1사분위수에 속하는 유아에서 체중 변화율이 낮게 나타났으며, 제대혈의 호모시스테인 수준은 24개월 유아의 눈과 손의 조정 능력, 미세한 물체를 다루는 능력, 문제 해결성을 파악하는 미세운동-적응 발달과 유의적인 음의 상관관계를 보인 반면 엽산 수준은 유아의 미세운동-적응 발달과 유의적인 양의 상관관계를 보였다. 유아의 비타민 B군 섭취가 유아의 행동 발달과 관련이 있는지 알아보기 위하여 비타민 B군의 섭취량과 유아 발달간의 상관관계를 분석한 결과, 유아의 비타민 B_(2) 섭취량은 24개월 유아의 다른 사람과의 어울림과 요구에 대한 관심을 평가하는 개인성-사회성 발달과 유의적인 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 통해 본 연구에서는 임신 중 모체의 호모시스테인 수준과 이에 영향을 미치는 유전적, 영양적 요인들이 태아의 성장을 통한 임신결과 뿐 아니라 유아의 출생 후 성장과 행동 발달에까지 영향을 미칠 수 있다는 가능성을 제시하였다.