Synthesis of L-6-Chlorotryptophan and 2,2’-Dichlorobenzidine

Abstract

천연물 chloptosin1은 세포사멸 유도물질을 선별하는 과정에서 Streptomyces MK498-98F14 strain에서 발견된 물질 중 하나로 AsPC-1(apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinoma cell line)에서 세포사멸을 유발시키고 또한 gram-positive 박테리아에 대해 강한 항생 활성을 나타낸다. 그러므로 현존하는 치료제가 고형암에 대해 효과적으로 쓰이기 어렵다는 단점을 극복 할 만한 항암물질로 기대된다. 본 연구는 다양한 생리활성으로 천연물 화학에서 중요한 위치를 차지하고 있는 인돌 알칼로이드의 일종인 L-6-chlorotryptophan 합성을 첫 번째 목표로 하였으며, 이것은 chloptosin halfmer의 머리부분인 L-6-chloropyrroloindoline의 중요한 중간체이다. 또한, Chloptosin의 전합성을 위한 시작 물질인 2,2’-dichlorobenzidine의 합성을 두 번째 목표로 하여 연구하였다. 본 연구의 목표인 L-6-chlorotryptophan 합성을 위해 우선적으로 6-chloroindole 유도체에 chirality를 도입하기 위한 Schollkopf chiral auxiliary를 합성하였다. 이 chiral auxiliary는 D-valine을 출발물질로 사용하여 4 단계에 걸쳐 합성하였으며, 이 화합물은 6-chloroindole 유도체와의 결합반응에 사용되었다. L-6-chlorotryptophan은 3-chloroaniline을 출발물질로 하여 Cook에 의해 발전된 Fischer indole/SchOllkopf protocol을 응용하여 합성하였다. L-6-chlorotryptophan은 9 단계, 23%의 수득률로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻은 L-6-chlorotryptophan은 직접적으로 L-6-chloropyrroloindoline 합성에 이용되었다. 또한, Chloptosin의 전합성을 위한 시작 물질인 2,2’-dichlorobenzidine은 1-chloro-3-nitrobenzene을 출발 물질로 하여 합성할 수 있다. Powdered Zinc와 sodium hydroxide를 이용하여 가열 반응 시키면 환원반응을 거쳐서 3,3’-dichlorohydazobenzene을 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 3,3’-dichlorohydazobenzene을 10% H2SO4 수용액을 이용하여 반응시키면 benzidine rearrangement가 일어나서 2,2’-Dichlorobenzidine을 얻을 수 있다. 향후 2,2’-dichlorobenzidine을 시작 물질로 하여 효과적인 인돌 합성 방법을 찾아 chloptosin의 전합성 연구를 시작할 수 있을 것이다.;Chloptosin, a natural product containing an indole alkaloid moiety, was isolated from the culture broth of Streptomyces by Umezawa in 2000. It is dimeric cyclohexapeptide displaying apoptotic activity against apoptosis-resistant human pancreatic adenocarcinoma cell line AsPC-1 as well as an antimicbrobial activity. Firstly, we focused on the synthesis of L-6-Chlorotryptophan, which was the important intermediate for L-6-chloropyrroloindoline, the key chiral synthon of chloptosin halfmer. Secondly, the 2,2’-dichlorobenzidine which was available as a starting material for the total synthesis of chloptosin was synthesized . L-6-Chlorotryptophan was prepared from 3-chloroaniline by a modified procedure of Cook utilizing Fischer indole/ Scho"llkopf protocol. The Scho"llkopf chiral auxiliary obtained from D-valine over 4 steps was coupled with 6-chloroindole. In conclusion, the synthesis of L-6-chlorotryptophan was successfully accomplished in 9 steps from 3-chloroaniline and 23% overall yield. 2,2’-dichlorobenzidine as the starting material for the total synthesis of chloptosin was synthesized from 1-chloro-3-nitrobenzene. 1-chloro-3-nitrobenzene was reduced to 3,3’-dichlorohydazobenzene in alkaline solution in the presence of sodium hydroxide and Powdered Zinc. 3,3’-dichlorohydazobenzene was converted to 2,2’-Dichlorobenzidine in 10% surfuric solution via a benzidine rearrangement. Thus, we will develop the efficient indole synthetic methods from 2,2’-dichlorobenzidine toward the total synthesis of chloptosin.