Para-Phenylenediamine-Induced Cutaneous Reaction

Abstract

Background: Para-phenylenediamine （PPD） is a major cause of allergic contact dermatitis （ACD）, yet links among exposure, host susceptibility, and keratinocyte-level molecular responses remain unresolved. Methods: This dissertation integrates three original investigations. Chapter II characterized occupational contact dermatitis through a cross-sectional questionnaire of 100 Korean hairdressers in Seoul. Chapter III retrospectively analyzed 647 consecutive patch test patients, with allergen co-sensitization network analysis and exploratory genotyping of 17 patients for single nucleotide polymorphisms （SNPs） in TNFA, CXCL11, IL10, IL16, and STAT6. Chapter IV characterized PPD-induced activation of the aryl hydrocarbon receptor （AhR） and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 （Nrf2） pathways in HaCaT keratinocytes using pharmacological modulators （FICZ, CH223191, and sulforaphane）. Results: Fifty-one percent of hairdressers reported adverse skin reactions, with cumulative years of experience as the sole independent predictor （OR 1.55; 95% CI 1.07–2.24）. PPD sensitization was confirmed in 5.9% of patch test patients and was independently associated with polysensitization （adjusted OR 2.72; 95% CI 1.11–6.67）; CXCL11 variants were numerically enriched in PPD（+）/PS（+） patients （71.4%）. In HaCaT cells, PPD induced dose- and time-dependent dual activation of AhR and Nrf2 with evidence of asymmetric crosstalk between these pathways; pro-inflammatory mediators （TNFA, IL8, and CXCL11） were largely refractory to AhR/Nrf2 pathway modulation, whereas IL10 was selectively Nrf2-responsive, and sulforaphane suppressed PPD-induced reactive oxygen species （p 〈 0.0001）. Conclusions: Cumulative exposure emerges as a convergent correlate across clinical, immunogenetic, and cellular scales of PPD-induced ACD. The CXCL11 and IL10 axes link clinical immunogenetic observations to keratinocyte molecular mechanisms, and the AhR–Nrf2 axis emerges as a candidate pharmacological target for high-exposure populations.;배경: 파라페닐렌디아민（para-phenylenediamine, PPD）은 알레르기성 접촉피부염（allergic contact dermatitis, ACD）의 주요 원인 물질이나, 노출 양상, 숙주 감수성, 각질형성세포 수준의 분자 반응 사이의 유기적 연관성은 아직 충분히 규명되지 않았다. 방법: 본 학위논문은 세 편의 독립적 연구를 통합하여 수행되었다. 제2장에서는 서울 지역 미용사 100명을 대상으로 설문조사 기반 단면연구를 통해 직업성 접촉피부염을 분석하였다. 제3장에서는 연속적으로 첩포검사를 시행한 647명의 환자를 후향적으로 분석하고, 알레르겐 공동감작 네트워크 분석 및 그 중 17명에서 TNFA, CXCL11, IL10, IL16, STAT6 유전자의 단일염기다형성에 대한 탐색적 유전형 분석을 시행하였다. 제4장에서는 HaCaT 각질형성세포에서 FICZ, CH223191, sulforaphane을 이용하여 PPD에 의한 aryl hydrocarbon receptor（AhR） 및 nuclear factor erythroid 2-related factor 2（Nrf2） 신호전달 경로를 분석하였다. 결과: 미용사의 51%가 피부 부작용을 경험하였으며, 근무 연수가 유일한 독립적 예측인자로 확인되었다（교차비 1.55; 95% 신뢰구간 1.07–2.24）. 첩포검사 환자의 5.9%가 PPD에 감작되었고, 이는 다중감작（polysensitization）과 유의한 독립적 관련성을 보였다（보정 교차비 2.72; 95% 신뢰구간 1.11–6.67）. CXCL11 변이는 PPD 감작 및 다중감작을 동반한 환자군에서 수치적으로 높은 빈도를 보였다（71.4%）. HaCaT 세포에서 PPD는 AhR과 Nrf2 경로를 농도 및 시간 의존적으로 이중 활성화시켰으며, 경로 간 비대칭적 상호조절이 관찰되었다. 전염증성 매개체（TNFA, IL8, CXCL11）는 AhR/Nrf2 경로 조절에 대부분 반응하지 않았고, IL10은 Nrf2에 선택적으로 반응하였으며, sulforaphane은 PPD 유도 활성산소종을 억제하였다（p 〈 0.0001）. 결론: 누적 노출은 PPD 유발 ACD의 임상적, 면역유전학적, 세포 수준에 걸쳐 공통적으로 나타나는 핵심 연관 인자로 확인되었다. CXCL11과 IL10 축은 임상 면역유전학적 관찰과 각질형성세포 수준의 분자 기전을 연결하며, AhR–Nrf2 축은 고노출 인구집단에서 잠재적 약리학적 표적 후보로 제시된다.