Study of a Cycloaddition-Cycloreversion Sequence Using Dearomatized (3+2) Triazolinium Adducts and Activated Alkenes Toward the Skeletal Editing of Arenes

Abstract

The exceptional stability of benzene and other aromatic compounds, driven by aromaticity, presents significant challenges in their direct transformation and functionalization. Intermolecular cycloaddition reactions involving benzene and other aromatic rings are particularly rare, with notable examples limited to photochemical activation, the use of activated arenes, or thermal reactions with highly reactive reagents such as carbenes or metal carbenoids. Our laboratory has earlier successfully synthesized triazolinium adducts via dearomative (3+2) cycloaddition of unactivated arenes, establishing a novel pathway for aromatic skeletal transformations. This study focuses on utilizing triazolinium adducts generated through dearomative (3+2) cycloaddition for skeletal transformation reactions with various dienophiles. These transformations are proposed to proceed via a cycloaddition-cycloreversion sequence, allowing for selective structural editing. Building upon previous research by Dr. Sajan Pradhan in our laboratory, the scope of this study was expanded to include a broader range of dienophiles. While strong dienophiles were selected and combined with Lewis acid catalysts to promote (4+2) cycloaddition, challenges arose. The reactions often resulted in non-reactive systems, ring-opened products, or aminated side products, particularly after prolonged reactions at ~ 40°C. These findings suggest that specific reaction conditions, such as temperature, solvent, and catalyst selection, must be optimized for successful Diels-Alder cycloadditions. Current efforts are directed toward designing propynoylpyrazole derivatives as dienophiles, leveraging the chelation effect of N & O with Lewis acids to enhance reactivity. If successful, the cycloaddition-cycloreversion approach demonstrated here could enable precise skeletal editing of aromatic rings by removing two-carbon fragments from the core structure and replacing them with alternative fragments. Such molecular editing of aromatic rings is exceptionally rare, offering significant potential for applications in drug design and the synthesis of complex organic molecules. This work provides a versatile platform for developing structurally diverse aromatic frameworks.;벤젠 및 기타 방향족 화합물은 독특한 안정성을 지니며, 이는 방향족성에 의해 나타나는 특징입니다. 이러한 안정성은 방향족 화합물의 직접적인 변환 및 기능화에 상당한 도전 과제를 제시합니다. 특히, 방향족 고리를 포함한 분자 간의 [2+2] 또는 [4+2] 형태의 고리 첨가 반응은 매우 드문 사례에 해당하며, 광화학적 활성화, 활성화된 아렌(arene)의 사용, 또는 카벤(carbene) 및 금속 카베노이드와 같은 매우 반응성이 높은 시약과의 열 반응으로 제한됩니다. 본 연구실에서는 비활성화된 아렌을 이용한 탈방향족성 (3+2) 고리 첨가 반응을 통해 트리아졸리늄 부가체를 성공적으로 합성하여 방향족 골격 변환을 위한 새로운 경로를 개척하였습니다. 본 연구는 다양한 디엔(Diene) 친화체와의 골격 변환 반응에서 탈방향족성 (3+2) 고리 첨가 반응을 통해 생성된 트리아졸리늄 부가체를 활용하는 데 초점을 맞추고 있습니다. 이러한 변환은 고리첨가-환원(cycloaddition-cycloreversion) 메커니즘을 통해 선택적 구조 편집이 가능할 것으로 제안됩니다. 이전 연구(Dr. Sajan Pradhan의 연구)를 기반으로, 본 연구에서는 더 다양한 디엔 친화체로 연구 범위를 확장하였습니다. 강한 디엔 친화체와 루이스 산(Lewis acid) 촉매를 결합하여 (4+2) 고리 첨가 반응을 시도하였으나, 특정 조건에서 반응이 비활성화되거나 고리 개열 생성물, 또는 N-아미네이션 부생성물이 주로 나타나는 문제점이 확인되었습니다. 특히, 약 40°C에서 장시간 반응 시 이러한 현상이 두드러졌습니다. 이러한 결과는 성공적인 딜스-알더(Diels-Alder) 고리 첨가 반응을 위해 온도, 용매, 촉매 선택과 같은 반응 조건의 최적화가 필요함을 시사합니다. 현재 연구는 루이스 산과의 킬레이트 효과를 활용하여 반응성을 높이고자 N-O 결합을 포함하는 프로파이노일피라졸 유도체를 디엔 친화체로 설계하는 데 집중하고 있습니다. 본 연구에서 제안된 고리 첨가-환원 접근법이 성공적으로 입증된다면, 방향족 고리에서 2탄소 단편을 제거하고 이를 대체 단편으로 치환함으로써 정밀한 방향족 골격 편집이 가능할 것입니다. 이러한 방향족 고리의 분자 편집은 매우 드문 사례로, 약물 설계 및 복잡한 유기 분자의 합성에서 중요한 응용 가능성을 제공합니다. 본 연구는 구조적으로 다양한 방향족 골격 개발을 위한 다용도의 플랫폼을 제공합니다.