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Role of muscle-derived mediators in kidney homeostasis

Title
Role of muscle-derived mediators in kidney homeostasis
Authors
Songling Jiang
Issue Date
2022
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Advisors
하헌주
Abstract
만성콩팥병(chronic kidney disease: CKD)은 전 세계적인 공중보건 부담으로 인식되고 있다. CKD 진행에 따라 근육감소증(sarcopenia)을 동반하는 환자가 증가하고, 근육감소증을 동반하는 CKD 환자의 생존율은 감소한다. 중요한 것은 운동 또는 유전자 조절을 통해 근육을 비대시키면 CKD 진행을 억제할 수 있다. 따라서 근육-콩팥 상호작용은 콩팥항상성에 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있으며, 근육량 및 근육에서 분비한 매개체에 의한 콩팥항상성 조절에 관여하는 명확한 기전 연구가 필요하다. 경골신경(tibial nerve) 결찰에 의한 근육감소가 동반되는 7일 후 한쪽요관폐쇄(unilateral ureteral obstruction: UUO)수술을 진행하였을 때 콩팥손상의 진행이 악화되었다. 세포밖소포체(extracellular vesicle: EV) 생성은 경골신경 결찰 생쥐의 혈액 및 근육에서 증가하였고, EV들은 주로 손상한 콩팥으로 이동하였다. 또한 손상한 근육세포에서 분리한 EV들은 TGFβ1로 인한 콩팥 세뇨관상피세포(mProx24 cell)손상을 더욱 악화시켰다. 경골신경 결찰 생쥐에서 EV 합성 및 분비를 GW4869로 차단했을 때 UUO로 유발한 콩팥손상이 억제되었다. 반면, 운동과 건기식을 복용한 노인의 근육량이 증가하였고, 이런 노인의 혈중 EV들은 TGFβ1로 인한 mProx24 세포손상을 억제하였다. 그 외에 근육에서 분비한 cytokine들이 콩팥에 미치는 영향도 확인하였다. 아이리신(fibronectin type III domain containing: FNDC5/irisin)은 운동했을 때 근육에서 발현하고 혈중으로 분비되며, CKD 환자에서 혈중 irisin 농도가 낮은 것은 여러 논문에서 보고되었다. 본 연구에서 i) UUO 또는 경골신경 결찰 후 손상된 근육에서 PGC1α와 FNDC5 유전자발현이 감소하였고, ii) CKD 진행에서 증가한 염증성 cytokine인 TNFα와 주된 요독인 indoxyl sulfate는 농도의존적으로 근육세포의 FNDC5 발현을 감소시켰으며 근육감소 관련 유전자의 발현을 증가시켰고, iii) UUO로 유발한 콩팥 염증반응과 섬유화는 FNDC5 결핍 생쥐에서 더 악화하였고, iv) 외부에서 irisin을 투여하면 콩팥손상이 억제되었다. 중요한 것은 세포시험을 통해 근육에서 유래한 irisin이 콩팥보호 기능이 있다는 것을 구명하였다. 본 연구내용을 요약하면, 콩팥기능 감소로 인하여 근육손상이 일어나고, 근육감소는 CKD 진행을 악화시켰다. 손상된 근육에서 EV 생성이 증가하였고 irisin 발현은 감소하였으며, 근육에서 유래한 매개체는 콩팥항상성 조절에 중요한 역할을 하는 것을 본 연구에서 구명하였다. 따라서 본 연구의 결과는 근육에서 유래한 EV들과 irisin이 CKD 치료의 새로운 타겟이 될 수 있음을 시사하였다. ;Chronic kidney disease (CKD) is increasingly recognized as a global public health burden. The high incidence and prevalence of end-stage kidney disease (ESKD) indicate that the current treatment cannot achieve the desired effect of halting the aggravation of CKD. Sarcopenia progresses in CKD, and ESKD patients with low muscle mass have increased risk of cardiovascular disease and death. Importantly, exercise and genetic engineering-induced muscle hypertrophy attenuate the progression of CKD. Therefore, muscle-kidney crosstalk has been postulated to play an important role in kidney homeostasis. However, the mechanisms involved in kidney homeostasis via muscle mass and/or muscle-derived mediators remain unclear. Tibial nerve denervation-induced muscle atrophy in mice was combined with unilateral ureteral obstruction (UUO) surgery to investigate the role and mechanism of muscle mass in mediating the progression of CKD. Loss of muscle mass aggravated kidney inflammation and fibrosis in UUO mice. Production of extracellular vesicles (EVs) was increased in plasma and muscle of denervated mice. Damaged muscle-derived EVs aggravated extracellular matrix (ECM) production in mProx24 cells. The blockade of EV synthesis and secretion by GW4869 attenuated the progression of UUO-induced kidney injury in tibial nerve denervated mice. Meanwhile, EVs isolated after exercise inhibited ECM-related gene expressions in mProx24 cells. Therefore, EVs released from muscle may mediate muscle-kidney crosstalk and the progression of CKD. Furthermore, increasing evidence has shown that circulating irisin, an exercise-induced myokine, gradually decreases during the progression of CKD. In the present study, muscle wasting was present in the UUO-induced kidney fibrosis model. Additionally, the present data demonstrated that peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1 (PGC1α, a regulator of irisin) and fibronectin type III domain-containing protein 5 (FNDC5, a precursor of irisin) in muscle decreased in both kidney fibrosis and sarcopenia model. TNFα and indoxyl sulfate significantly decreased FNDC5 expression in C2C12 cells. UUO-induced kidney injury was aggravated in FNDC5 deficient mice, which was inhibited by exogenous irisin treatment. To determine the role of irisin released from muscles, TGFβ1-stimulated mProx24 cells were treated with conditioned media (CM) from C2C12 cells transfected with FNDC5 siRNA. The TGFβ1-induced collagen I upregulation in mProx24 cells was aggravated in FNDC5 deficient CM, which was effectively inhibited by irisin treatment, suggesting that muscle-released irisin may play an important role in maintaining kidney homeostasis. In conclusion, there is a vicious cycle between sarcopenia and kidney fibrosis, and this muscle-kidney crosstalk is involved in maintaining kidney homeostasis. The blockade of EVs production and secretion ameliorates UUO-induced kidney fibrosis in denervated mice. Exogenous irisin prevents the obstruction-induced kidney injury in FNDC5 null mice. Thus, targeting the muscle-mediated EVs and irisin could be a new viable avenue of CKD treatment.
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