Detection of unexpected adverse events through sequential testing

Abstract

Vaccination is the most effective way to alleviate symptoms caused by infectious diseases and prevent serious risks, but safety problems such as unexpected adverse events exist. Early detection of adverse events is critical for drug and vaccine safety monitoring. Recently, safety can be monitored by analyzing adverse events that occur in real time through an active monitoring system using drug adverse events and medical databases. However, if a hypothesis test is conducted every time data is collected, a multi-test problem occurs, and there is a problem that type 1 error is not controlled, so a sequential test methodology has been proposed to solve this problem. In this paper, SPRT and MAXSPRT which are sequential test methodologies that can continuously perform hypothesis tests while maintaining type 1 error and power for real-time adverse data, were examined, and simulations confirmed whether the Poisson distribution based MAXSPRT method can maintain power even in a more general distribution like negative binomial distribution. Finally, through actual COVID-19 vaccine adverse reaction data in Korea and the United States, it was confirmed that the risk of side effects such as myocarditis/cardiocytosis increased when the COVID-19 vaccine was vaccinated. However, in the case of the Nova vaccine, it could not be concluded due to a lack of cumulative vaccination. Therefore, it will be possible to check if the number of Novavax vaccinations increase in the future.;백신 접종은 감염병으로 인한 증상을 경감시키고 중증 위험을 예방하기 위한 가장 효과적인 방법이지만, 이상 반응 발생 등의 안전성 문제가 존재한다. 예상치 못한 부작용의 조기 발견은 약물 및 백신 안전 모니터링에 매우 중요하다. 최근 약물 이상 반응 자료와 의료 데이터베이스를 활용한 능동적 감시 체계를 통해 실 시간으로 발생되는 이상 반응자료를 분석하여 안전성을 모니터링 할 수 있게 되 었다. 그러나 자료가 수집될 때마다 가설 검정을 시행할 경우 다중 검정 문제가 발생하며 1종 오류가 제어가 되지 않는 문제점이 있어 이를 해결하기 위해 축차 검정 방법론이 제시되었다. 본 논문에서는 실시간으로 발생하는 이상 자료에 대해 1종의 오류와 power를 유지하며 가설검정을 지속적으로 수행할 수 있는 축차 검 정 방법론인 SPRT와 MAXSPRT에 대해 고찰하였으며, 시뮬레이션을 통해 포아 송 기반의 MAXSPRT 방법이 포아송 분포보다 좀 더 일반적인 분포에서도 power를 유지할 수 있는지 확인하였다. 마지막으로, 한국과 미국의 실제 코로나 19 백신 이상반응 데이터를 통해 코로나19 백신을 접종하면 중대한 이상반응과 심근염/심낭염과 같은 부작용 위험이 증가하는지 확인하였다.