Cox Proportional Hazard, Deep Neural Network 와 XG boost 모델을 이용한 면역항암제 임상연구 완료에 영향을 주는 인자 예측

Abstract

면역항암제 분야 연구는 계속 증가하는 추세이지만 지난 10년간 면역항암제 임상 1단계의 후보물질이 최종 미국 FDA 품목허가 승인까지의 성공률은 12.4% 였다. 성공률을 높이기 위해서는 임상시험 완료를 예측하는 것은 도움이 된다. 본 연구는 면역항암제를 기반으로 임상 연구 완료에 영향을 주는 인자를 분석하는 예측모델을 Cox Proportional Hazard, Deep Neural Network, 그리고 XG boost 알고리즘을 이용하여 개발하여 예측 정확도를 비교 분석하고, 가장 높은 정확도를 보이는 모델에서 SHAP 기법을 이용하여 임상시험의 완료와 관련된 주된 변수와 영향력을 분석하였다. 2020년 2월 18일까지 ClinicalTrials.gov에 등록된 면역항암제 임상연구에서 조기중단, 연구종료, 첫 대상자 등록 전 중단된 연구를 추출하였고 중재연구, 암 치료를 위한 연구, 결측치가 없는 1,308개의 연구 데이터를 수집하였다. 각 모델의 C-index 값은 Cox Proportional Hazard(C-index, 0.61), Deep Neural Network(C-index, 0.63), XG boost(C-index, 0.70)으로 분석되었다. 연구가 빠르게 완료되는데 영향을 주는 주된 변수는 등록 수, 유병율, 선정기준(Eligibility Criteria)의 라인(line)개수, 일차목표결과(Primary outcome)에 도달하는데 걸리는 시간, 성별로 나타났고, 등록 수가 가장 중요한 요인으로 분석되었다. 등록수가 적고, 선정 제외 기준 항목수가 적을 수록, 연구의 대상 질환 유병율이 많은 국가 참여시, 일차목표결과에 도달하는데 걸리는 기간이 짧을수록, 여성만 또는 여성과 남성을 모두 모집하는 연구에서 연구가 빠르게 완료되는 것으로 분석되었다. 본 연구를 바탕으로 면역항암제 대상 임상연구를 계획할 때, 임상연구가 완료될 가능성을 예측하고 임상연구 완료율을 높이는데 도움이 되길 바란다. ;The success rate of phase transition from phase 1 to approval of immune-oncology (IO) was 12.4% over 10 years despite increasing number of studies in Immuno-oncology therapies. Predicting completion of clinical trial can be helpful to increase the likelihood of approval (LOA). This study is to develop a model for predicting the completion of clinical trials involving immune-oncology using the Cox Proportional Hazard, Deep Neural Network and XG boost and to compare the predictive performance, and then the main variables and influences related to the completion of clinical trials were analyzed using SHAP values (SHapley Additive exPlanations) in the model with the high accuracy. 1308 clinical trial data that were registered until February 18, 2020 were collected on ClinicalTrials.gov. Searched terms used were terminated, completed and withdrawn and then I used the following selection criteria for analysis: immune-oncology, intervention studies, treatment of cancer and no missing value. C-index was 0.61 for Cox Proportional Hazard), 0.63(Deep Neural Network) and 0.70(XG boost). The main variables that affect the early completion of the clinical trial were enrollment, prevalence, N_line of eligibility criteria, Time to reach primary outcome and gender. Enrollment is analyzed as the most important factor. It was analyzed that ‘a small number of participants to be enrolled, a few eligibility criteria, the more countries with a high prevalence of disease indication, the short of primary outcome period and a study recruiting women only or both’ can be completed faster than other types of trials. In this study, variables that affect the completion of clinical trials are analyzed with time-to-event. I hope this study will contribute to increase the execution of future clinical trials in immune-oncology.