Development of Activated Supramolecular Nanozyme in Diagnosis, Imaging and Therapy

Abstract

New design concepts for diagnosis and accurate phototherapy are urgent in cancer diagnosis and treatment. Although much work in supramolecular nano-agents has been reported, the inherent flaws of supramolecular photosensitizers limit their clinical application. The availability of oxygen, the retention time of photosensitizer in the tumor area, and photon utilization are three main elements that have influenced therapeutic efficiency both in photodynamic therapy and cancer catalytic therapy. There still has a lot of space to develop creative supramolecular photosensitizers, and these agents could be set in the following description. First of all, it is necessary to develop novel biocompatible nanomaterials with a long-lasting time staying in the targeted tumor area. When it comes to design principles of unimolecular and supramolecular nano-agents, we need to emphasize the intra-intermolecular and intermolecular energy-transfer process. Their amphipathic and targeting features of original building blocks also need to be considered. Currently, existing simple assemblies could be leveraged to develop into multi-component assemblies with targeting capabilities. Second, the delivery of light-absorbing photosensitizers and chromophores must be precisely controlled and they should be absorbed into the diseased tissues rather than normal tissues. Designing targeted molecule or using nano-agent activation strategies based on endogenous components in therapy is feasible to achieve this goal. The activated mechanism is based on the unimolecular photochemistry properties, supramolecular non-covalent interaction regulation, and catalytic activity derived from the nanostructure. For example, the responsibility for polarity and regulation of the charge transfer process of the targeted molecule could turn it on in the liquid droplet. In the protein-triggered segment, most nanomaterials are based on albumin and are enzyme responsive. Focusing on the design of activated enzyme mimics is another good idea. The unique structure of albumin prompts it to recognize distinct molecular structures and could be used in responsibility to nanomaterials. In the meanwhile, the enzyme protein could trigger the breakdown of bonds in nanomaterials, and its catalytic activity depends on the size of their cavies and supramolecular non-valent interaction. We expect to learn more about the strong affinity between protein and photosensitizer. And the enzymes’ unique catalytic activity in relaunching fluorescent molecular activity and controlling tumor microenvironment is expected to be explored in the future. Third, the potential for developing new O2-replenishing photodynamic scenarios in cancer therapy is enormous. The utilization of light-independent catalytic reactions in cancer treatment also shows great potential for overcoming the current limitations of cancer treatment. These strategies could aid to develop an optimum theranostic for integrating photodynamic and cancer catalytic therapy and exert full therapeutic effects in treating cancer. In this study, we first describe the current condition of photodynamic therapy and cancer catalytic therapy in Chapter I. Then, three projects will be introduced. These projects explain how to develop an efficient organic functional molecule in diagnosis, imaging, and therapy of cancer treatment. Both unimolecule and their nanostructure are important in cancer diagnosis, imaging, and treatment. Before we talk about aggregation formation, the inherent energy-transfer process in unimolecular is required to focus on. The numbers and morphology of lipid droplets could reflect the liver condition, so in Chapter II, we describe the targeting mechanism of early diagnosis of liver cancer by tracking lipid droplets. In this project, the energy-transfer process in the donor-acceptor conjugated photosensitizer affects their photochemistry characteristics. So we construct a traditional donor-acceptor fluorogenic probe by avoiding the untwisted intramolecular charge. It's a two-photon fluorogenic probe to observe lipid droplets, and it is also a polarity-sensitive probe that's excited in the near-infrared area. This sensor could investigate the polarity of lipid droplets in hepatic steatosis models. And it also tracks the dynamic behaviors of abnormal and excess lipid droplets that exist in fatty livers before they develop into serious liver cancer. It is very useful for cancerous precaution. On the other hand, supramolecular nanozyme in cancer catalytic therapy are extremely rare. The appropriate functional nanostructure of supramolecular photosensitizer can control its performance in a tumorous environment by modulating redox status. The functionality of photosensitizers can also boost the development of enzyme mimics. Given these considerations, we believe that combining photodynamic therapy with supramolecular nanozymes-based catalytic therapy could further improve the feasibility of cancer catalysis and therapeutic efficiency in imaging and cancer treatment. Nanoparticle-based enzyme mimics have only very limited usage in ferrotherapy thus far. The bio-building blocks and flexibility requirements for high-efficiency ferrotherapy are met by the modest number of available integrated biomimetic structures. In Chapter III, we describe an integrated nanostructure in treating cancer. Herein, we present one nanoparticle with minimal design principles. This nanoparticle composes of metal ions and photosensitizer. The catalytic sites of these nanoparticles have developed into a stable Fe-containing core. As opposed to a free photosensitizer, the catalytic sites with the assistance of protein develop into one nanoparticle called photo-fenozyme. It is made up of metal ions-based active sites and serum protein shells. The formation of the protein shells of nanoparticles could absorb more photons. In addition, it also has a higher intersystem crossing (ISC) rate constant (4.41×1011 s-1) than that of a free cyanine-based amino acid (1.17×106 s-1), which will be better to help the formation of an excited triplet state. Apart from the generation of all kinds of radicals, the photo-fenozyme allows for adaptive photo-Fenton-like activity. They also trigger and enhance efficient ferroptosis by light. Finally, this work has developed an efficient antitumor agent applied in a combination with photodynamic therapy and ferrotherapy. Now, it's still difficult to make an activatable photosensitizer and integrate it into an adaptive nanozyme for phototherapy without causing off-target harm. In Chapter IV, we describe an activated nanostructure based on a metallic-curcumin and cyanine co-assembly. These activated nanoagents behave with the catalytic activity in treating cancer and could be called a prodrug-like supramolecular nanozyme. After albumin-mediated phenol AOH group transformation, nanozyme's adjustable oxygen stress is altered from negative superoxide dismutase-like activity of ROS-scavenging to positive photo oxidase activity with a ROS-amplifying capability. It also enhances the penetration depth of nanomaterials in a tumor spheroid, allowing tumorous phototherapy to be targeted more precisely. It also boosts cancer cell ablation by triggering a cell apoptosis signal in specific tumor cells. This research provides a synergetic prodrug-like nanozyme method for early diagnostics and preclinical phototherapeutics, as well as new alternatives for developing activatable supramolecular nanozymes. We believe that this thesis will advance biomedical applications in clinical trials through the construction of a more cost-effective enzyme mimic with high performance. This work inspires us how to design efficient therapeutic medicine and how to target tumor areas and metabolic diseases. ;암 진단과 치료에 있어 진단과 정확한 광선요법을 위한 새로운 설계 개념이 시급하다. 초분자 나노제제에 대한 많은 연구가 보고되었지만, 초분자 광민감제의 고유한 결함은 임상 적용을 제한한다. 산소의 이용 가능성, 종양 부위에서 광감작제의 체류 시간, 광자 활용은 광역학 치료와 암 촉매 치료 모두에서 치료 효율에 영향을 미친 세 가지 주요 요소이다. 창조적인 초분자 광증감제를 개발할 수 있는 공간은 여전히 많으며, 이러한 작용제는 다음 설명에 따라 설정할 수 있다. 우선 표적 종양 부위에 오래 머무는 새로운 생체적합성 나노소재를 개발할 필요가 있다. 단분자 및 초분자 나노제 설계 원리에 있어서는 분자 내 및 분자 간 단분자의 에너지 전달 과정을 강조할 필요가 있다. 원래의 빌딩 블록의 양성 및 표적화 특성도 고려할 필요가 있다. 현재, 기존의 단순 조립체를 활용하여 타겟팅 기능이 있는 다중 구성 요소 조립체로 개발할 수 있다. 둘째, 광흡수성 광감응제와 발색포체의 전달을 정밀하게 통제해야 하며 정상 조직이 아닌 병든 조직으로 흡수되어야 한다. 치료에서 내인성 성분을 기반으로 표적 분자를 설계하거나 나노 에이전트 활성화 전략을 사용하는 것은 이 목표를 달성하기 위해 가능하다. 활성 메커니즘은 단분자 광화학 특성, 초분자 비공유 상호 작용 조절 및 나노 구조체로부터 유도되는 촉매 활성에 기초한다. 예를 들어, 표적 분자의 전하 전달 과정의 극성과 조절에 대한 책임은 액체 방울에서 그것을 켤 수 있다. 단백질 유발 부분에서 대부분의 나노물질은 알부민에 기초하고 효소 반응성이 있다. 활성화된 효소 모방체의 설계에 초점을 맞추는 것은 또 다른 좋은 생각이다. 알부민의 독특한 구조는 알부민이 구별되는 분자 구조를 인식하도록 유도하며, 나노 물질에 대한 책임으로 사용될 수 있다. 한편, 효소 단백질은 나노 물질에서 결합의 분해를 촉발할 수 있으며, 그 촉매 활성은 캐비티의 크기와 초분자 비가 상호작용에 따라 달라진다. 우리는 단백질과 광증감제 사이의 강한 친화력에 대해 더 많이 배울 것으로 기대한다. 그리고 형광 분자 활동을 다시 시작하고 종양 미세 환경을 조절하는 효소의 독특한 촉매 활성은 앞으로 탐구될 것으로 기대된다. 셋째, 암 치료에서 새로운 O2 보충 광역학적 시나리오를 개발할 잠재력은 엄청날 것으로 예상된다. 암 치료에서 광의존적 촉매반응의 활용은 또한 암 치료의 현재 한계를 극복할 수 있는 큰 잠재력을 보여준다. 이러한 전략은 광역학과 암 촉매 요법을 통합하기 위한 최적의 테라노스틱을 개발하는 데 도움이 될 수 있으며 암 치료에 완전한 치료 효과를 발휘할 수 있다. 본 연구에서는 먼저 제1장에서 광역학 치료와 암 촉매 요법의 현재 상태를 설명한다. 그런 다음, 세 가지 프로젝트가 소개될 것이다. 이 프로젝트들은 암 치료의 진단, 이미징, 치료에서 효율적인 유기 기능 분자를 개발하는 방법을 설명한다. 단분자와 이들의 나노구조는 암 진단, 이미징, 치료에 모두 중요하다. 응집 형성에 대해 이야기하기 전에, 단분자의 고유한 에너지 전달 과정이 집중되어야 한다. 지질 방울의 수와 형태는 간 상태를 반영할 수 있으므로, 제2장에서는 지질 방울을 추적하여 간암의 조기 진단의 표적 메커니즘을 설명한다. 이 프로젝트에서 공여체-수용체 결합 광감작제의 에너지 전달 과정은 광화학 특성에 영향을 미친다. 그래서 우리는 뒤틀리지 않은 분자 전하를 피함으로써 전통적인 기증자-수용체 불소 생성 탐침을 구성한다. 지질 방울을 관찰하기 위한 2광자 형광 탐침이며, 극성에 민감한 탐침으로 근적외선 영역에서 들뜨게 됩니다. 이 센서는 간극성 모델에서 지질 방울의 극성을 조사할 수 있다. 그리고 그것은 또한 심각한 간암으로 발전하기 전에 지방간에 존재하는 비정상적이고 과도한 지질 방울의 동적 행동을 추적합니다. 그것은 암 예방에 매우 유용하다. 반면에 암 촉매 치료에서 초분자 나노자임은 극히 드물다. 초분자 광증감제의 적절한 기능성 나노구조는 산화환원 상태를 변조하여 종양 환경에서의 성능을 제어할 수 있다. 광증감제의 기능은 또한 효소 모방체의 개발을 촉진할 수 있다. 이러한 고려 사항을 고려할 때, 우리는 광역학 요법과 초분자 나노 접합체 기반 촉매 요법을 결합하면 암 촉매의 실현 가능성과 이미징 및 암 치료에서의 치료 효율을 더욱 향상시킬 수 있다고 믿는다. 나노입자 기반 효소 모방체는 지금까지 페로 테라피에서 매우 제한적인 용도를 가지고 있다. 고효율 강로 요법을 위한 바이오 빌딩 블록과 유연성 요구 사항은 이용 가능한 적잖은 수의 통합 생체 모방 구조로 충족된다. 제3장에서, 우리는 암을 치료하는데 통합된 나노구조를 설명한다. 여기서는 최소한의 설계 원칙을 가진 나노 입자를 제시한다. 이 나노입자는 금속 이온과 광증감제로 구성되어 있다. 이러한 나노 입자의 촉매 부위는 안정적인 Fe 함유 코어로 발전하였다. 유리 광증감제와는 반대로, 단백질의 도움을 받는 촉매 부위는 광-페노자임이라고 불리는 하나의 나노 입자로 발전한다. 그것은 금속 이온 기반의 활성 부위와 혈청 단백질 껍질로 구성되어 있다. 나노입자의 단백질 껍질의 형성은 더 많은 광자를 흡수할 수 있다. 또한 유리 시아닌계 아미노산 (1.17×106 s-1) 보다 계간교차(ISC) 속도 상수 (4.41×1011 s-1) 가 더 높으며, 이는 들뜬 삼중항 상태의 형성에 도움이 될 것이다. 모든 종류의 라디칼의 생성 외에도, 포토펜자임은 적응형 광펜톤 유사 활성을 허용한다. 그들은 또한 빛에 의한 효율적인 강박증을 유발하고 강화한다. 마지막으로, 이 연구는 광역학 치료 및 페로 요법과 함께 적용된 효율적인 항종양제를 개발했다. 이제, 활성형 광감작제를 만들어 광선 치료를 위한 적응형 나노자임으로 통합하는 것은 여전히 어렵다. 제4장에서, 우리는 금속-커큐민과 시아닌 공동 조립체를 기반으로 한 활성화된 나노 구조를 설명한다. 이러한 활성 나노제제는 암을 치료하는 촉매 활성과 함께 행동하며, 프로드러그와 유사한 초분자 나노 접합체라고 할 수 있다. 알부민 매개 페놀 AOH기 변환 후, 나노자임의 조절 가능한 산소 스트레스는 ROS 스캐빙의 음의 슈퍼옥사이드 디뮤테이스와 같은 활성에서 ROS 증폭 능력을 갖는 양의 광산화효소 활성으로 변화한다. 또한 종양 구형에서 나노물질의 침투 깊이를 향상시켜 종양 광선요법이 가능하도록 한다. 표적이 더 정확하다 또한 특정 종양 세포에서 세포 사멸 신호를 트리거하여 암세포 절제를 촉진합니다. 본 연구는 초기 진단 및 전임상 광선 요법을 위한 시너지 프로드러그 유사 나노자임 방법과 활성 가능한 초분자 나노자임 개발을 위한 새로운 대안을 제공한다. 본 논문은 보다 비용 효율적인 고성능 효소 모방체 구축을 통해 임상시험에서의 생물의학 응용을 진전시킬 것으로 믿는다. 이 작업은 우리에게 효율적인 치료 의학을 설계하는 방법과 종양 영역과 대사 질환을 대상으로 하는 방법에 영감을 준다.