Drosophila 장 줄기세포 분화조절에 관여하는 수용체 연구

Abstract

장은 소화, 흡수 및 면역에 이르기까지 생명체의 건강 및 생명을 유지하는데 가장 중요한 역할을 하는 기관 중 하나이다. 이러한 장은 음식물과 화학물질, 장내 미생물 및 유입 균에 이르기까지 끊임없이 다양한 환경과 접촉하며 항상성을 유지한다. 항상성이 잘 유지되기 위해서는 손상되거나 노화된 세포는 제거되고 새로운 세포를 보충함으로써 장 내 세포들이 제 기능을 잘 수행할 수 있어야 한다. Drosophila 에서 이러한 장 세포의 재생은 장 줄기세포(Intestinal Stem Cells, ISCs)에서 시작된다. ISCs는 장 전체에 위치하고 있으며 특정 세포로 분화할 수 있는 Enteroblast(EB)를 거쳐 흡수를 담당하는 Enterocyte(EC)와 분비를 담당하는 Enteroendocrine(EE)로 분화하게 된다. 이러한 재생주기는 보통 일주일 정도라고 알려져 있지만 식이, 감염, 손상, 노화에 이르기까지 다양한 환경에 의해서 변화된다. 하지만 이러한 중요 기능에도 불구하고 장 줄기세포가 장 내 환경변화를 어떻게 인지하여 재생주기를 결정하는지에 대해서는 알려진 바가 없다. 그래서 본 연구자는 가장 큰 수용체군인 G-단백질 연결 수용체(G protein-coupled receptor, GPCR)를 이용하여 Drosophila 전구세포(Progenitor cells, 즉 ISCs와 EBs)에 존재하며 주변의 환경을 인지하여 장 줄기세포의 분열 및 분화를 조절하는 GPCR을 Gal4/UAS 시스템을 이용하여 스크리닝 하였고, 14개의 GPCR을 찾았다. 14개의 GPCR 중 50%가 감각기 수용체라는 점은 놀라운 사실 중 하나이다. 특히 미각수용체에 속하는 28a(Gustatory receptor 28a, Gr28a)는 EBs에서 발현하며, 이 유전자가 결손 되었을 경우 노화가 진행됨에 따라 초파리의 장의 형태가 변화되며 심지어 초파리의 생존율에 영향을 미침을 확인하였다. 본 연구는 기존에 장 전구세포 내 발현이나 기능이 알려지지 않은 다양한 GPCR이 각각의 다양한 신호를 인지하여 cell level인 장 줄기세포의 분화도, organ level인 장의 형태, animal level인 생존율에 영향을 미침을 보였으며, 특히 맛, 냄새를 느끼는 수용체를 자극하는 대사물질이 장 줄기세포의 분화도에도 영향을 미칠 수 있음을 밝혔다.;Intestine is one of the most important organ to sustain host health and life by serving essential roles of digestion and absorption of nutrients and defense against pathogens. Under the condition of continuous exposure to various environmental substances such as foods, chemicals, gut microbes and pathogens, which can damage the tissue, intestine maintains its homeostasis. To achieve gut homeostasis, it should be able to replenish its damaged or aged gut cells with new ones, which have been differentiated from intestinal stem cells (ISCs). In Drosophila gut, ISCs reside in basal epithelium throughout the tissue. Asymmetric division of an ISC generates two daughter cells, one that retains stem cell properties and the other that becomes enteroblast (EB), which can differentiate into either an enterocyte (EC) or an enteroendocrine (EE) cell. While it has been known that the whole Drosophila midgut is replaced in approximately one week, the turnover rate changes under various conditions, such as infection, injury, diet, age, and so on. Despite the significance of gut homeostasis for life, how an ISC recognizes environmental changes to adjust its turnover rate is largely unknown. I set out to determine the mechanism of ISC proliferation/differentiation under environmental changes. I performed a screen using a library of G protein-coupled receptor RNAi lines with modulated proliferation/differentiation rate of progenitors as a readout. I found fourteen GPCRs that reside in progenitors (i.e. ISCs and EBs) and regulate proliferation/differentiation of ISC. Strikingly, 50% of the fourteen GPCRs were receptors originally identified in sensory organs. Furthermore, among these GPCRs, Gustatory receptor 28a (Gr28a) was expressed specifically in EBs and essential for normal gut cell turnover rate. Importantly, Gr28a was required for normal length of posterior midgut in aging flies and normal lifespan. This research revealed that gut progenitors recognize various signals through multiple GPCRs whose expression and function are yet unidentified to regulate proliferation and differentiation of intestinal stem cells (at the cell level), gut morphology (at the organ level), and survival rate (at the organismal level). This work also identified metabolites with tastes and odors as the signaling molecules for the regulation of ISC proliferation rate.