Poly(D,L–lactic–co–glycolic acid)(PLGA) Synthetic Process Development and Microsequence Control

Abstract

Biodegradable polymers, Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and Poly(lactic acid) (PLA), are widely used in sustained drug release system, scaffold and biodegradable plastics. PLGA, approved by FDA has been used as drug carriers such as microspheres and nanofibers due to biocompatibility, high safety and their ability to control the degradation rate depending on composition. In addition, as the recent awareness of environmental pollution and sustainability has increase recently, PLA has been applied as environmentally friendly materials: biodegradable plastics. Recognizing the wide range of applications, demand for PLGA and PLA is expected to grow exponentially both to meet current demand and develop future products. Also, given the various formulations for different drugs and general applications as biodegradable plastics, it is necessary to develop highly customized materials for specific applications. Currently, Alkermes (USA) and Wako (Japan) produce raw materials on their own, but many companies receive custom-made PLGA and PLA at high prices from companies such as Evonik (Germany). In this paper, in order to develop PLGA and PLA synthesis process, researches was conducted to optimize the reaction temperature, reaction time, amount of catalyst, and purification processes, which are the main factors affecting the polymerization. As a result, this study suggests the synthetic process consisting of ring opening polymerization and vacuum distillation of three batches: 1) 50/50 (L/G) PLGA, 2) 75/25 (L/G) PLGA and 3) PLA. High purity and high quality PLGA and PLA have been developed which are almost identical to commercial Evonik PLGA and PLA in composition, residual monomer, molecular weight, polydispersity and inherent viscosity. In addition, a study on the change of PLGA properties according to the initiator type, reaction temperature and catalyst amount was carried out. When 1) the glycolic acid or D,L-alctic acid was used as an initiator, 2) the higher the temperature and 3) the higher the catalyst amount, the faster the conversion rate was. In addition, the microsequence analysis by 13C-NMR showed a small difference according to the type of initiator, but when 1) reaction temperature was 190 ℃ and 2) amount of catalyst was 200 ppm, GGGG block microsequece reduction significantly affected. Finally, in the continuous feeding experiments, when analyzing the microsequence according to glycolide dropping time, it was confirmed that dropping over 1 hour is the optimized condition for increasing randomness (GGLL microsequence). This study presents a synthetic process that allows fine tuning of key properties of PLGA that affect degradation rate, drug release behavior, drug encapsulation efficiency, storage stability, and biocompatibility. This suggests applicability to mass production of customized high purity PLGA and PLA for practical use such as drug carriers, biodegradable plastics, etc.;생분해성 고분자, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) (PLGA) 및 폴리(락타이드)(PLA)는 서방형 약물 방출 시스템, 스캐폴드 및 생분해성 플라스틱에 널리 사용된다. FDA 승인 물질인 PLGA는 생체 적합성, 높은 안정성, 조성에 따른 분해 속도 조절 특성으로 인해 미립구 및 나노 섬유와 같은 약물 운반체로 사용되고 있다. 또한, 최근 환경 오염 및 지속 가능성에 대한 인식 증가로 PLA가 환경 친화적인 재료인 생분해성 플라스틱으로 활용되고 있다. 광범위한 응용 분야를 고려하면, PLGA 및 PLA에 대한 수요는 현재 수요 충족 및 미래 제품 개발을 위해 기하 급수적으로 증가할 것으로 예상된다. 또한, 각기 다른 약물에 대한 다양한 제형 및 생분해성 플라스틱으로서 범용 적용을 위한 고도화된 용도 맞춤형 고분자 재료 개발이 필수적이다. 현재 Alkermes (미국)와 Wako (일본)는 자체적으로 원료를 생산하지만 많은 회사는 Evnoik (독일)과 같은 회사로부터 높은 가격에 맞춤형 PLGA 및 PLA 원재료를 공급받고 있다. 본 논문에서는 PLGA 및 PLA 합성 공정 개발을 위해 중합에 영향을 미치는 주요 요소인 반응 온도, 반응 시간, 촉매량 및 정제 공정을 최적화하는 연구를 수행하였다. 결과적으로 본 연구는 1) 50/50 (L/G) PLGA, 2) 75/25 (L/G) PLGA 3) PLA 3개 배치의 개환 중합 및 진공 증류로 이루어진 합성 공정법을 제시한다. 조성, 잔류 모노머, 분자량, 분산도, 고유 점도의 특성이 상용화된 Evonik PLGA 및 PLA와 유사한 고순도/고품질 PLGA 및 PLA를 개발하였다. 또한 개시제 종류, 반응 온도 및 촉매량에 따른 PLGA 특성 변화 연구를 수행하였다. 1) 글리콜산 또는 D,L-락트산을 개시제로 사용한 경우, 2) 온도가 높을수록, 3) 촉매량이 많을수록 전환율이 더 빨라졌다. 또한 탄소 핵자기공명 분광법에 의한 미세구조 분석에서 개시제 종류에 따른 차이는 거의 없었지만, 1) 반응 온도가 190 ℃ 이거나 2) 촉매량이 200 ppm 일 때, GGGG 블록 미세구조 감소효과를 보였다. 마지막으로, 연속 공급(continuous feeding) 실험에서, 글리콜라이드 적하 시간에 따른 미세구조 분석 결과, 1 시간에 걸친 적하가 GGLL 미세구조 증가, 즉 임의 배열도 향상을 위한 최적 조건 임을 확인하였다. 이 연구는 분해 속도, 약물 방출 거동, 약물 포집 효율, 저장 안정성 및 생체적합성에 영향을 미치는 PLGA의주요 특성을 세밀하게 조정할 수 있는 합성 공정을 제시한다. 이는 약물 운반체, 생분해성 플라스틱 등과 같은 실용적 활용을 위한 맞춤형 고순도 PLGA 및 PLA의 대량 생산 적용 가능성을 시사한다.