Development of Synthetic Methods for Azoles and Their Applications

Abstract

In this thesis, various 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazoles were synthesized via one-pot gold-catalyzed cascade reaction. In addition, the 1,2,3-triazol-4-ylsalicylamide library was constructed and evaluated as Aurora kinase inhibitors and chiral imidazolidinone-tethered 1,2,3-triazolium ionic liquids were synthesized and applied to asymmetric alkylation reaction. In Part 1, a novel synthesis of 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazoles via Au-catalyzed cascade reaction is described. Currently, organofluoro compounds are attracting medicinal chemists' attentions due to their unique chemical and biological properties. However, the routes toward 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazoles were limited because of a harsh reaction condition and/or a poor regioselectivity. In this study, an efficient reaction condition was developed after extensive catalyst screening: (IPr)AuCl (5 mol%), AgOTs (5 mol%), Selectfluor (2.5 equiv), NaHCO3 (2 equiv), and MeCN (0.1 M) as a solvent at room temperature. Furthermore, various 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazoles were conveniently synthesized via a one-pot gold-catalyzed cascade reaction in moderate to good yields. In Part 2, the design and syntheses of 1,2,3-triazolylsalicylamide derivatives as Aurora kinase inhibitors is described. An overexpression of Aurora A and B is known to lead to chromosomal instability, oncogenic transformation, tumor progression, and the development of chemoresistance. However, any of Aurora-selective drug has not yet been approved by FDA. RCK03008 was used as a lead compound and novel Aurora kinase inhibitors were designed, synthesized and biologically evaluated. Among seventeen-membered 1,2,3-triazole library, three compounds exhibited lower IC50 values against Aurora A than RCK03008 and another one compound showed a nanomolar IC50 value against Aurora B. In Part 3, the synthesis of chiral imidazolidinone-tethered 1,2,3-triazolium ionic liquids and their applications is described. Evans’ auxiliary has been an excellent tool for introducing chirality since 1980. However, the disadvantages such as high cost and cumbersome recovery after cleavage still remained, though. To overcome the disadvantages of previous reported chiral auxiliary, the ionic liquid-tethered chiral auxiliaries were designed, synthesized, and applied to afford an optically active (-)-3-(3-chlorophenyl)-2-methylpropionic acid.;생물학적 활성을 가지는 여러 functional group을 가지는 azole들이 증가함에 따라 이들의 합성 방법에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 이 졸업 논문에서는 gold 촉매를 이용한 one-pot의 cascade 반응으로 다양한 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazole을 합성하고, copper 촉매를 이용한 click chemistry를 통해 두 종류의 triazole을 디자인, 합성하였다. 합성한 1,2,3-triazol-4-ylsalicylamide 라이브러리는 Aurora kinase 저해제로 in vitro assay를 진행하였고 카이랄 imidazolidinone-tethered 1,2,3-triazolium 이온성 액체는 asymmetric alkylation 반응에 적용하였다. Part 1은 '2-alkynone O-methyl oximes의 gold 촉매를 이용, cascade반응을 통한 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazoles의 새로운 합성 방법'에 대한 내용이다. 새로운 methodology 개발과 fluorine의 생물학적 성질을 바탕으로 한 fluoro-group의 도입의 중요성은 증가하고 있지만 기존의 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazole의 합성방법은 너무 강한(센) 반응 조건, 낮은 위치선택성을 가져 이를 합성하기에 적합하지 않다. 본 연구에서는 반응 조건 screening을 통해 가장 효과적인 반응 조건을 찾고 ((IPr)AuCl (5 mol%), AgOTs (5 mol%), Selectfluor (2.5 equiv), NaHCO3 (2 equiv), 그리고 MeCN (0.1 M)을 용매로 하여 상온에서 반응), 다양한 3,5-disubstituted 4-fluoroisoxazole을 이 반응 조건을 이용하여 비교적 높은 수율로 (화합물 하나 제외) 편리하게 합성할 수 있었다. Part 2는 'Aurora kinase 저해제로서의 1,2,3-triazolylsalicylamide 유도체의 디자인, 합성'에 대한 내용이다. Auroras A 와 B의 과발현은 염색체 불안정성, 종양으로의 변형, 종양 진행 그리고 화학적내성 발달을 유도하는 것으로 알려져 있다. 하지만 FDA승인을 받은 Aurora kinase 선택성을 가지는 약은 아직까지 없는 실정이다. RCK03008를 선도 화합물로 하여 새로운 Aurora kinase 저해제를 디자인, 합성하고 그의 생물학적 활성을 확인하였다. 17개의 화합물의 1,2,3-triazole library 중, 세개의 화합물이 Aurora A에 대해서 RCK03008보다 낮은 IC50 값을 보였고, 또다른 하나의 화합물은 Aurora B에 대해서 nanomolar의 IC50 값을 보였다. Part 3은 '카이랄 imidazolidinone-tethered 1,2,3-triazolium 이온성 액체의 합성과 asymmetric alkylation 반응에의 적용'에 대한 내용이다. 1980년 이후, Evans’ auxiliary는 화합물에 chirality를 도입하는 좋은 반응물이지만, 그의 가격이나 cleavage 후 번거로운 회수 방법등의 단점은 아직 남아 있다. 기존에 발표된 카이랄 auxiliary의 단점을 해결하기 위해, 이온성 액체가 포함된 chiral auxiliary를 디자인, 합성하고, 적용하여 광학 활성의 (-)-3-(3-chlorophenyl)-2-methylpropionic acid를 얻었다.