Characterization of novel factors regulating osteoclast differentiation and function

Abstract

Bone is a rigid yet dynamic organ where remodeling takes place throughout the life span of an individual without changing much in the shape or the size of bone. The net balance between osteoblastic bone formation and osteoclastic bone resorption maintains the normal bone mass in the adult skeleton. Therefore, any net change in the bone mass reflects a change in these two processes. Osteoclasts are polykaryons and members of the macrophage lineage with the unique capacity to degrade the inorganic and organic matrices of bone. If excessive, the bone resorptive activity of osteoclasts causes osteoporosis and other bone diseases. Thus a detailed understanding of osteoclasts differentiation and activation will lead to novel strategies for the treatment of various bone diseases. Here, I characterized two novel factors: RACK1, which promoted RANKL-induced osteoclastogenesis; which regulated integrin-mediated bone resorption signaling. This thesis is divided into 2 parts and the summary of each part is described below. Part I : Among the three MAPKs, p38 MAPK, which induce the expression of NFATc1, plays an essential role in regulating osteoclast differentiation. TRAF6/TAK1 complex MKK6 MAP2K to induce the activation p38MAPK in response to early time RANKL signal, but the physiological relevance and precise molecular mechanism remain to be elucidated. In Part I, I suggest that RACK1 is necessary for osteoclast differentiation and scaffold TRAF6/TAK1 complex with MKK6 but not MKK3 in response to RANKL signal and lead to specific activation of p38 MAPK.;골격계는 뼈의 형성과 뼈의 흡수 두 과정의 정교한 균형에 의해 유지된다. 뼈를 형성하는 조골세포 (Osteoblast) 와 뼈를 흡수하는 파골세포 (Osteoclast)의 조율에 의해 뼈가 정상으로 유지된다. 이들의 불균형은 다양한 골질환의 원인이다. 파골세포에 의해서 생성된 산성화와 단백질 분해효소들은 미네랄을 녹이고 뼈를 구성한 성분들을 분해함으로써 뼈의 흡수가 일어난다. 이러한 뼈흡수가 과다하게 활성화 되어 뼈의 생성보다 많아지면 골다공증 등의 질환을 초래한다. 하여 파골세포 생성 및 그 기능에 대한 연구는 여러가지 골질환을 치료하는데 중요하다. 본 논문에서는 RANKL에 의해 유도되는 두가지 신규조절 단백질: 파골세포 분화 촉진하는 기능인 RACK1과 파골세포 뼈흡수 기능을 조절하는 것 에 대한 구체적인 역할을 조사하였다. 본 논문은 2가지 부분으로 분리 되였고 각 부분에 대한 설명은 아래와 같다. 첫부분 : 세가지 MAPK중에서 p38 MAPK가 파골세포의 분화과정에 NFATc1의 발현을 증가시킴으로써 긍정적인 조절인자로 알려져 있다. 하지만 p38 MAPK가 RANKL 신호를 받아 구체적으로 어떻게 TRAF6/TAK1 결합체를 통하여 MKK6 MP2K의 조절을 받고 있는지에 대한 연구는 많이 이루어 지지 않았다. 여기서 RACK1이라는 단백질을 찾았는데 RACK1는 특이적으로 TRAF6/TAK1 결합체와 결합을 하면서 선택적으로 MKK3 MAP2K가 아닌 MKK6 MAP2K를 TRAF6/TAK1 결합체에 모여줌으로써 p38 MAPK의 활성화를 촉진했고 파골세포의 분화를 조절함을 제시한다.