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Analysis of transgenic murine models for T-cell lymphoma

Title
Analysis of transgenic murine models for T-cell lymphoma
Authors
이규진
Issue Date
2021
Department/Major
대학원 생명과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Doctor
Advisors
김재상
Abstract
PART Ⅰ : T-cell lymphoma-like lymphadenopathy in mice transgenic for human CTLA4-CD28 fusion mutation CTLA4-CD28 gene fusion has been reported to occur in diverse types of T- cell lymphoma. The fusion event is expected to convert inhibitory signals to activating signals and promote proliferation and potentially transformation of T-cells. To test the function of the CTLA4-CD28 fusion gene in vivo, a murine model was generated that expresses the gene in a T-cell specific manner. The transgenic mice show shorter life spans and inflammatory responses including lymphadenopathy and splenomegaly. T-cells in turn show higher levels of activation and infiltrate various organs including the lung and skin. T-cells, in particular CD4+ helper T-cells, were also readily transplanted to immunocompromised mice. Transcriptomic profiling revealed that the gene expression pattern in CD4+ T-cells closely resembles that of adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) and that of angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). Consistently, supernumerary FOXP3+ cells and PD-1+ cells were detected in transgenic and transplanted mice. This is the first report demonstrating the transforming activity of the CTLA4-CD28 fusion gene in vivo, and this murine model should be useful in dissecting the molecular events downstream to this mutation. PART Ⅱ : Angioimmunoblastic T-cell lymphoma-like lymphadenopathy in mice transgenic for human RHOA with p.Gly17Val mutation A missense mutation in RHOA encoding p.Gly17Val has been reported to occur frequently in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL). Here, I describe a murine model which expresses the human RHOA mutant gene product in a T-cell specific manner and develops AITL-like symptoms. Most transgenic mice feature with latency one or two enlarged lymph nodes characterized by aberrant lymph node architecture, extensive lymphocytic infiltration, extrafollicular meshwork of follicular dendritic cells (FDC) and arborized endothelial venules. I also provide evidence for expansion of B-cells leading to hypergammaglobulinemia and the presence of dominant T-cell clonal populations. Transplantation of lymph node cells to immunocompromised mice partly recreated lymphadenopathy after a long latency and with low penetrance suggesting that cells have undergone partial transformation to a premalignant state. Transcriptomic profiling revealed that the gene expression pattern within affected lymph nodes of the mice closely resembles that of AITL patients with the identical p.Gly17Val mutation. The murine model should therefore be useful in dissecting pathogenesis of AITL at the molecular level particularly for the cases with the p.Gly17Val mutation.;파트 Ⅰ. 인간 CTLA4-CD28의 융합 돌연변이에 대해 형질 전환된 마우스의 T 세포 림프종 유사 림프절 병증 CTLA4-CD28 유전자 융합은 다양한 유형의 T 세포 림프종에서 발생하는 것으로 보고되었다. 두 유전자의 융합 돌연변이는 억제 신호를 활성화 신호로 변환하고 T 세포의 증식 및 잠재적인 변형을 촉진할 것으로 예상된다. 생체 내에서 CTLA4-CD28 융합 유전자의 기능을 테스트하기 위해 T 세포 특이적 방식으로 유전자를 발현하는 쥐 모델을 생성하였다. 트랜스제닉 마우스는 수명이 짧고 림프절 병증 및 비장 비대를 포함한 염증 반응을 보인다. 활성화된 T 세포의 증가가 관찰되었고 이는 폐와 피부를 포함한 다양한 기관에 침투한다. T 세포, 특히 CD4 + 도움 T 세포는 또한 면역 손상된 마우스에 쉽게 이식되었다. 전사체프로파일링은 CD4 + T 세포의 유전자 발현 패턴이 성인 T 세포 백혈병 림프종 (ATLL) 및 혈관 면역 모세포성 T 세포 림프종 (AITL)의 유전자 발현 패턴과 매우 유사하다는 결과를 보여준다. 마찬가지로, FOXP3 + 세포와 PD-1 + 세포가 트랜스제닉 및 이식 된 마우스에서 많은 수준으로 관찰되었다. 이것은 생체 내에서 CTLA4-CD28 융합 유전자의 기능을 보여주는 첫 번째 보고이며, 이 마우스 모델은 돌연변이의 분자 기전을 연구하는 데 유용할 것으로 사료된다. 파트 Ⅱ. p.Gly17Val 돌연변이를 갖는 인간 RHOA에 대해 형질 전환 된 마우스의 혈관 면역 모세포성 T 세포 림프종 유사 림프절 병증 p.Gly17Val을 암호화하는 RHOA의 미스센스 돌연변이는 혈관 면역 모세포 T 세포 림프종 (AITL)에서 자주 발생하는 것으로 보고된 바 있다. 이 연구에서는 인간 RHOA 돌연변이 유전자를 T 세포 특이적 방식으로 발현시키고 AITL과 유사한 증상을 나타내는 마우스 모델을 제안한다. 대부분의 트랜스제닉 마우스는 1 개 또는 2 개의 비대해진 림프절에서 비정상적인 림프절 구조, 광범위한 림프구성 침윤, 여포성 수지상 세포 (FDC)의 여포 밖에서의 메쉬워크 및 고내피세정맥 (HEV)의 증가를 특징으로 합니다. 또한, 고감마글로불린혈증으로 이어지는 B 세포의 확장과 T 세포 클론성도 관찰되었다. 림프절 세포를 면역 손상된 마우스에 이식하면 부분적으로 긴 잠복기와 낮은 침투율로 림프절 병증이 재현되어 세포가 완전한 암세포라기보단 전암 상태로 부분적으로 변형되었음을 시사한다. 전사체 프로파일링은 트랜스제닉 마우스의 비대해진 림프절 내의 유전자 발현 패턴이 동일한 p.Gly17Val 돌연변이를 가진 AITL 환자의 유전자 발현 패턴과 매우 유사하다는 것을 밝혔다. 따라서 마우스 모델은 특히 p.Gly17Val 돌연변이가 있는 경우, 분자 수준에서 AITL의 병인을 해부하는 데 유용할 것으로 보인다.
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