A Study of Challenges of Using Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Specific Patient Populations based on ‘Real-World Evidence’ and ‘Regulatory Practice’

Abstract

비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제(NOACs)는 전통적 항혈전 요법에 대한 대체요법으로 그 사용이 증가하고 있으며, 비판막성 심방세동 환자 또는 정맥혈전색전증 환자들에서의 NOAC 사용에 대한 실제(real-world) 임상데이터가 상당히 축적되었다. 비판막성 심방세동 또는 정맥혈전색전증 관리에 대한 임상 진료지침은 항혈전 치료제로 NOAC을 선호하여 권장한다. 그러나 실제 임상진료에서 전통적 항혈전 요법으로부터 NOAC 치료로 완전히 전환하기는 쉽지 않다. 이는 NOAC이 특정 환자군(예; 아시아인 환자, 급성관상동맥증후군을 동반한 비판막성 심방세동 환자, 신장 투석을 받는 비판막성 심방세동 환자, 암과 관련된 정맥혈전색전증 환자 등)에서 해결해야 할 과제를 가지고 있기 때문이다. 또한 NOAC의 라벨(label) 정보는 다양한 지역(예를 들어 미국, 유럽, 한국, 일본)간 현저한 차이를 보이는데 이와 같은 차이는 특히, 아시아인 환자에서 NOAC 사용과 관련하여 해결해야 할 과제를 야기하였다. 이를 고려하여 동 연구는 특정 환자군에서 NOAC을 사용하기 위해 해결해야 할 과제를 규명하고 실제 임상근거(real-world evidence)를 평가하여 기존 임상 데이터를 보충하고 특정 환자군에서 NOAC을 사용하기 위해 필요한 적절한 임상 지침을 제공하는 것을 목표로 한다. 또한 동 연구의 목적은 다양한 지역간 NOAC 라벨 정보의 차이가 발생한 원인을 검토하여 각 국가 규제기관이 자국 환자에서의 유효성을 최대화하고 안전성 문제는 최소화하기 위해 고유의 라벨 정보를 어떻게 작성하였는지를 확인하고자 한다. 또한 동 연구는 라벨 정보의 차이가 갖는 유의성을 평가하여 규제기관 및 제약업계에서 신약 개발 및 허가 과정에서 고려해야 할 사항을 제안하고자 한다. 이와 같은 연구 목적을 위해 동 연구에서는 비판막성 심방세동 또는 정맥혈전색전증 관리에 대한 임상진료지침에서 NOAC을 포함한 항혈전 치료법에 대한 권고사항, 4개 지역에서의 NOAC 허가현황 및 라벨 정보, 규제기관들의 심사(평가) 보고서 중 라벨 정보 차이 발생과 관련된 심사 의견, 규제기관들의 위해성 관리 계획, 시판 전 개발 프로그램 및 시판 후 임상경험에서 비판막성 심방세동 또는 정맥혈전색전증이 있는 전체 인구 환자, 아시아인 환자, 비-아시아인 환자 및 한국인 환자의 NOAC 사용에 관한 주요 임상 데이터 및 NOAC의 실제 임상근거를 검토하였으며 이를 통해 NOAC 사용과 관련된 과제들을 규명하였다. 예를 들면, 비판막성 심방세동이 있는 아시아인 환자에서의 NOAC의 적정 용량은 여전히 명확하지 않다. 급성관상동맥증후군을 동반한 비판막성 심방세동 환자에서 항혈소판제 및 NOAC의 병용 투여에 대한 임상적 근거가 제한적이므로 환자 개인별 출혈 및 혈전 위험의 양상에 따라 이를 조절해야 한다. 신장 투석을 받는 비판막성 심방세동 환자에게 NOAC을 투여하는 것은 불확실한 유효성 및 출혈 위험 증가로 인해 제한된다. 또한 암환자에서 정맥혈전색전증 발생 후 NOAC을 감량하여 장기간 치료를 지속하는 것이 유익한지 여부를 확인하기 위해 추가적인 임상시험이 필요하다. NOAC의 성분별 용법 차이는 환자의 복약 순응도에 영향을 미치므로 NOAC의 특정 성분을 선택하여 처방할 때 개별 환자의 선호도를 반드시 고려해야 한다. 상당 수의 환자들이 NOAC의 비싼 약제비 및 보험급여의 차이 때문에 여전히 와파린을 선택하고 있다. 이와 같은 과제들을 해결하기 위해 현재 NOAC으로 진행 중인 임상시험들의 결과에 관심을 기울여야 하며 통제된 임상시험에서 선별된 환자군으로부터 얻은 제한적인 임상 데이터를 보충하기 위해 다양한 환자군에서의 실제 임상근거를 평가하고 NOAC을 적절하게 투여해야 한다. 또한 개별 환자의 임상적 특징뿐만 아니라 혈전증 및 출혈 위험 평가에 근거하여 NOAC을 신중하게 투여해야 한다. 비록 개별 NOAC의 미국, 유럽, 한국, 일본에서의 라벨 정보는 모두 동일한 다국가, 핵심 임상 데이터에 근거하나 각 국가의 규제기관별 유익성-위해성 균형 평가에 따라 차이를 보인다. 이는 각 규제기관의 유익성-위해성 균형 평가가 과학적 데이터에 대한 검토뿐만 아니라 고유의 자료 요건, 규제, 규제적 결정에 대한 관점, 규제적 허가 경험에 근거하기 때문이다. 특히, 미국 및 유럽의 규제기관들과 비교했을 때 한국 식품의약품안전처 및 일본 의약품의료기기종합기구는 유효성 보다 안전성을 더 강조하는 등 비교적 보수적인 입장을 취한다. 이는 한국과 일본 모두 각 국의 고유한 규정에 따라 심사 과정이 복합적이며 이로 인해 규제적 요소인‘이중 심사 절차(double threshold)'가 강화되기 때문이다. 즉, 아시아 지역의 의약품 규정은 세계화 및 지역화가 공존하므로 자국 환자에서의 임상 데이터 및 외국 규제기관의 심사 결과를 추가적으로 반영하게 되고 이로 인해 의약품 허가가 지연되며 보수적이고 주의를 강조하는 라벨 정보가 도출된다. 따라서 동일한 의약품에 대한 다양한 지역간 차이를 최소화 하기 위해 규제기관들의 의사 결정을 조화시키기 위한 더 많은 노력이 필요하다. 최근 몇 년간 의약품 라벨 정보의 조화를 위해 다양한 지역의 의약품 규제자간 과학적 의사소통 및 정보 교환이 증가하였다. 그러나 다양한 지역의 규제기관간 규제적 관행(허가를 위한 자료 요건, 규정, 정책, 허가 시스템, 의료제도 등) 및 비-규제적 요소(인종, 사회적/문화적 배경 등)의 차이가 존재하는 한 동일 의약품에 대한 지역별 라벨 정보는 동일할 수 없다. 그러므로 이러한 차이점들이 글로벌 신약의 발견, 개발 및 허가 과정에서 고려되어야 한다. 글로벌 신약 개발 프로그램에서 제약업계는 다양한 지역간 규제적 관행 및 비-규제적 요소의 차이를 반영해야 하며 백인이 아닌 소수 인종에서 신약에 대한 충분한 임상적 근거를 확보해야 한다. 규제기관들은 의약품 규정 및 신약 허가를 위한 자료 요건의 조화 및 표준화를 위해 힘써야 하며 과학적이고 국제적이며 투명한 의약품 심사 기준을 확보하기 위한 노력을 기울여야 한다. 이와 동시에 각 규제기관은 신약의 유익성/위해성 균형에 더 많은 관심을 기울여야 하며 자국 환자에서의 유효성을 최대화하고 안전성 문제는 최소화하기 위한 고유의 라벨 정보를 작성해야 한다. ;Use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) is increased as alternatives to conventional therapies. Considerable amounts of real-world clinical data with NOACs in patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF) or in patients with venous thromboembolism (VTE) are accumulated. Clinical guidelines for NVAF or VTE management recommend NOACs as the preferred strategy for antithrombotic therapy. However, it is not easy to make a complete changeover to NOACs in real-world clinical practice because NOACs still have challenges in specific patient populations (e.g., Asian patients, NVAF patients presenting with ACS, dialysis patients with NVAF, patients with cancer-associated VTE, etc.). Notable discrepancies in the label information for NOACs across various regions (e.g., the US, Europe, Korea, and Japan) make challenges of using NOACs, especially in Asian patients. Therefore, this study aimed to address the challenges of using NOACs in specific patient populations, evaluate real-world evidence to complement existing clinical data and provide some considerations for using NOACs in specific patient populations based on real-world evidence. Furthermore, the goal of this study was to discuss the causes of discrepancies in the label information for NOACs among various regions (e.g., the US, Europe, Korea, and Japan) and understand how the regulatory authority of each country determines its own label information to maximize efficacy and minimize safety concerns in domestic patients. And this study evaluated a significance of discrepancies in the label information and suggested what regulatory authorities and pharmaceutical companies should consider in drug development and approval process. For this purpose, this study reviewed recommendations for antithrombotic therapies including NOACs in clinical guidelines for NVAF and VTE management, approval status and label information (summary of product characteristics) for NOACs among the four regions, review opinions of each regulatory authority associated with discrepancies in the label information from review or assessment report, risk management plan (RMP) of medical regulatory authorities, main clinical data of NOACs in overall patients, Asian patients, non-Asian patients, and Korean patients with either NVAF or VTE in premarketing development programs and postmarketing experience, and real-world evidence of NOACs. An examination of these data reveals some challenges of NOACs. For example, the optimal dose of NOACs for Asian patients with NVAF remains still uncertain. Adding NOACs to antiplatelets in patients with NVAF with ACS and/or PCI with stenting should be adjusted according to the bleeding and thrombotic risk profiles of the individual patient due to limited clinical evidence. Use of NOACs in dialysis patients with NVAF is limited due to increased bleeding risk and unclear efficacy of NOACs. Furthermore, additional studies are needed to determine the utility of continuing treatment with reduced-dose NOACs for long-term therapy after VTE especially, in patients with cancer-associated VTE. Different dosing regimens among NOACs may impact on medication adherence, thus, individual patient preference should be considered in choosing a particular NOAC. A significant proportion of patients remain on warfarin because of the high price of NOACs and variability in reimbursement coverage. Therefore, it is required to focus on the outcomes of ongoing studies and review more real-world evidence in heterogeneous populations to complement clinical data obtained from controlled studies with highly selective populations and achieve optimal use of NOACs. And NOACs should be used with caution based on individual assessments of thromboembolic and bleeding risks as well as other clinical characteristics. Although the label information for each NOAC in the US, Europe, Korea, and Japan was supported by the same global, pivotal clinical data, it differed depending on regulatory authorities’ judgments about the risk/benefit balance, which were based on their own requirements, regulations, perspectives on making regulatory decisions, and regulatory approval experiences, in addition to their review of the scientific data. In particular, the Korean Ministry of Food and Drug Safety and Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency have taken a comparatively conservative stance, with more emphasis on safety than on efficacy compared with regulatory authorities in the US and Europe. Both Korea and Japan have complicated review process specified by their own regulations and it enforces a regulatory factor, double threshold. In other words, glocal drug regulation (coexistence of globalization and localization in drug regulation) in Asia creates an additional review of clinical data with domestic patients or outcomes from foreign regulatory authorities’ review, which results in a drug approval lag and conservative, cautious label information. To minimize differences in access to drugs in various regions, further efforts toward harmonizing decision making among regulatory authorities are needed. Scientific communication and data exchange among drug regulators in various regions have increased during recent years to harmonize drug label information, but that information will not be equal across regions as long as differences in regulatory practice (e.g., requirements for approval, regulations, policies, approval system, and health care system) and non-regulatory factors (e.g., ethnic, social, and cultural backgrounds) exist among regulatory authorities. Therefore, those differences should be considered when streamlining approaches to the global discovery, development, and approval of new drugs. In global drug development programs, pharmaceutical industry should reflect differences in regulatory practice and non-regulatory factors exist among various regions and obtain enough clinical evidence of a new drug in non-white ethnic minority populations. Regulatory authorities should work to harmonize and standardize drug regulation and requirements for NDAs and make drug review standards scientific, transparent, and international. Meanwhile, each regulatory authority should pay more attention to risk/benefit balance of a new drug and determine its own label information to maximize efficacy and minimize safety concerns in domestic patients.