Development of New Methods for Heterocycles using the Blaise reaction intermediate and Rh-Carbenoid

Abstract

This thesis consists of two parts. In Chapter I, the intrinsic reactivity of the Blaise reaction intermediate has been investigated to ensure the C- and N-nucleophilic nature and C=O electrophilic nature. Various heterocyclic compounds have been prepared via tandem reaction of the Blaise reaction intermediate employing various electrophiles and nitriles. In Chapter II, a novel catalytic method for the synthesis of 1,4-oxazines using Rh-carbenoid has been investigated. Chapter I : The Blaise reaction intermediate, a zinc bromide complex of beta-enamino ester, can be activated in situ by addition of a stoichiometric or catalytic amount of n-BuLi for chemoselective tandem C2-acylation to provide alpha-acyl-beta-enamino esters, which are intermediates for the effective and general syntheses of di-substituted pyrazoles. This method is applicable to the broad range of substrates, generating a diverse set of 3-aryl-5-alkyl, 3-alkyl-5-aryl, 3,5-diaryl, and 3,5-dialkyl substituted pyrazoles regioselectively. We have revealed that how much this protocol is of great worth through the dichotomous regioselective synthesis of isotopically distinguished 3-CD3-5-CH3 and 3-CH3-5-CD3 substituted pyrazoles has revealed Furthermore, a tandem method for the synthesis of alpha-aminomethylene-gamma-butyrolactone derivatives has been developed via the regioselective epoxide opening reactions with the Blaise reaction intermediates prepared from nitrile with stoichiometric amount of n-BuLi and slow addded of epoxide. Besides, the in situ generated Blaise reaction intermediate in form of a zinc bromide complex, reacts with various unactivated terminal alkynes and an internal alkyne under mild conditions to afford alpha-vinylated-beta-enaminoesters. In addition, the C-/N-divalent nucleophilic nature of the Blaise reaction intermediate has been utilized for the synthesis of various nitrogen-containing heterocycles. (i) The 2-pyridones derivatives could be synthesized via the tandem reaction of the Blaise reaction intermediate with propiolates. (ii) The tandem reaction with 1,3-enynes has been studied for the construction of polysubstituted pyridines. Also, the pyrimidin-4-ones could be synthesized by tandem reaction of the Blaise reaction intermediate with nitriles as an electrophiles (Blaise/Pinner-type reaction) in the presence of a catalytic amount of Cu(OAc)2. Chapter II: An advanced entry of synthetic method for oxazine derivatives using a tandem rhodium/Lewis acid-catalyzed reaction of 1-sulfonyl-1,2,3-triazoles and 2,3-epoxy alcohols was described. In this tandem transformation, the catalytically generated alpha-imino Rh (II)-carbenes could insert chemoselectively into the H-O bond first, and the following Lewis acid-catalyzed epoxide ring-opening could be achieved to afford the 3,4,6-trisubstituted-3,4-dihydro-2H-1,4-oxazines as major products.;졸업 논문은 두 개의 연구주제로 구성되었다. 1장에서는 탄소와 질소 친핵체로서의 특성과 C=O 이중 결합의 친전자체적인 성질을 포함하는 Blaise 반응 중간체의 고유한 반응성에 대해 서술하였다. 여러 친전자체들과 양쪽성을 가진 분자과 Blaise 반응 중간체 간의 다단계 연속 반응을 통하여 단순한 nitrile에서 출발하여 다양한 구조의 헤테로 고리 화합물을 합성하였다. 2장에서는 Rh-carbenoid를 이용한 다단계 연속 반응을 이용한 새로운 방법으로 1,4-oxazine 구조를 합성하였다. 1장: b-enaminoester의 ZnBr 복합체 구조의 Blaise 반응 중간체는 당량 혹은 촉매량의 n-BuLi와 치환을 통해서 선택적으로 C2 위치에 acylation이 일어나는 Blaise 다단계 연속 a-acylation을 통하여 a-acyl-b-enaminoester를 합성하였다. 생성물인 a-acyl-b-enaminoester는 3,5-위치에 치환이 되어있는 pyrazole을 위치선택적으로 합성하는 합성법의 전구체로 사용되었으며, pyrazole의 합성은 높은 위치선택성으로 3,5- 위치에 알킬/알킬-, 알킬/아릴-, 아릴/알킬-, 아릴/아릴- 일반적인 substrate scope에 통용되는 유용성을 보여주었다. 또한, a-aminomethylene-r-butyrolactone도 당량의 n-BuLi으로 리간드 치환된 Blaise 반응 중간체와 dropwise 적가되는 epoxide 와의 위치 선택적인 다단계 연속 반응을 통하여 합성되었다. nitrile에서 부터 합성된 ZnBr 복합체 구조의 Blaise 반응 중간체는 다양한 비활성 terminal alkyne과 하나의 internal alkyne이 반응하여 a-vinatated-b-enaminoester를 생성시킨다. 그리고 탄소-/질소-의 양쪽성의 친핵체로서의 Blaise 반응 중간체의 이용하게 되면 다양한 질소를 포함한 헤테로 고리의 합성이 가능하였다. (i) 활성화된 alkyne인 propiolate와 Blaise 반응 중간체와의 반응을 통하여 2-pyridone을 합성하였다. (ii) 여러 개의 치환체를 포함한 pyridine 링 구조의 합성물은 1,3-Enyne와 Blaise 반응 중간체와의 다단계 연속 반응을 거쳐서 합성이 가능하였다. (iii) 구리 촉매 하에서 nitrile으로 부터 만들어진 Blaise 반응 중간체와 또 다른 nitrile이 친전자체이 Blaise/Pinner 유형의 반응을 통하여서 pyrimidinone 구조를 합성하였다. 2장 : 보다 발전된 1,4-oxazine의 합성은 Rh 금속과 Lewis acid를 촉매로 이용한 1-sulfonyl-1,2,3-triazole과 2,3-epoxy alcohol의 다단계 촉매 연속 반응을 통하여서 이루어졌다. 촉매량의 Rh 촉매로 만들어진 a-imino Rh(II)-carbene은 선택적으로 O-H 결합이 먼저 insertion이 일어나고, 뒤따른 Lewis-acid 촉매에 의한 epoxide 링의 ring-opening 과정을 거침으로써 1,4-oxazine 구조의 합성을 성공적으로 보고하였다.