유방암 치료의 보조요법으로 사용되는 호르몬치료제 Anastrozole의 장기 복약순응도에 관한 연구

Abstract

보조적 호르몬 요법제로 사용되고 있는 anastrozole은 폐경기 이후 호르몬 수용체 양성 유방암 치료에 있어 임상적 치료 효과를 높여주고 유방암 재발위험을 낮춰주어 초기요법을 시행한 이후 보조적 치료법(adjuvant therapy)으로 널리 사용되고 있다. 그러나 임상시험에서와 같은 치료 효과를 얻기 위해서는 최소 5년의 장기간의 치료에 대한 복약순응이 요구된다. 실제 환자 진료 환경에서는 보조적 호르몬 요법으로서 anastrozole을 투여 받는 환자의 조기 중단 및 낮은 복약순응도가 문제가 되고 있고 이러한 낮은 복약순응도가 치료결과에 부정적인 영향을 주고 있다. 지금까지 많은 연구들이 보조적 호르몬 요법의 복약순응도에 관해 분석했지만 각 논문마다 대상환자, 연구기간, 연구방법 등이 다양한 만큼 결과도 다양하였다. 상대적으로 tamoxifen에 대한 연구는 많은 반면 anastrozole 단독 연구는 많지 않고, 5년간의 장기 복약순응도를 분석한 연구도 제한적이었다. 이전 연구들은 외국의 환자군을 대상으로 진행되었기 때문에 국내 유방암 환자에게 그대로 적용하는 것은 적절하지 않고 국내 유방암 환자를 대상으로 한 anastrozole의 장기 복약순응도를 조사한 연구가 없다. 따라서 국내 유방암 환자를 대상으로 한 장기 보조적 호르몬 요법으로 투여하는 anastrozole의 복약순응도 연구가 필요한 상황이었다. 본 연구에서는 서울대학교 병원의 전자의무기록을 통해 실제 환자 진료 환경의 자료를 수집하고 보조적 호르몬 요법으로 사용된 anastrozole의 5년간의 장기 복약순응도를 산출하고자 하였다. 또한 복약순응도에 영향을 미치는 요인을 평가하고 향후 유방암 환자에서 복약순응도를 향상시키는 전략을 수립하는데 도움이 되고자 하였다. 서울대학교 처방기록에 근거하여 2005년 1월 1일부터 2008년 12월 31일까지의 기간 안에 anastrozole을 처음 처방 받은 환자 중 남자, 첫 처방 당시 전이성 혹은 재발성 유방암으로 진단받은 환자, 혹은 모든 처방이 반납된 경우는 제외하고 연구대상 환자를 선택하였다. 전자의무기록 검토를 통해 연구대상 환자의 사회인구학적 정보, 처방정보, 치료정보, 수술정보를 수집하여 복약순응도를 산출하고 Kaplan-Meier 분석을 이용하여 시간 경과에 따른 복약순응률의 변화를 확인하였다. 그리고 Cox proportional hazard model을 통하여 복약순응도와 관련된 영향인자를 분석하였다. 총 562명의 환자가 연구대상이 되었고 50대의 환자가 가장 많았다. 연구대상 환자의 BMI는 평균 24.7 kg/m2이었다. 대부분의 환자는 유방암 수술 후 1년 안에 anastrozole 투약을 시작하였고, 수술 후 30일 안에 anastrozole 투약을 시작하는 환자가 약 1/3로 가장 많았다. Anastrozole을 처방 받는 환자들은 유방암 수술로 변형 근치 절제술(modified radical mastectomy, MRM) 혹은 유방 보존술(breast conserving surgery, BCS)을 받았다. 환자들은 대부분 유방암 수술 이후 항암치료 혹은 방사선치료를 선택적으로 받고 이후 anastrozole을 시작하는데, 방사선 치료의 경우 anastrozole 투약과 동시에 이루어지기도 했다. Anastrozole을 처방한 의사는 외과 전문의 또는 종양내과 전문의에 의해서 이루어졌으며 처방 간격(prescription interval)은 대부분 90일이었다. 다수의 환자가 anastrozole과 함께 칼슘제, bisphosphonate 제제, 진통제를 병용하였다. 전체 대상환자 562명 중 복약불이행(MPR<80%) 환자 비율은 158명으로 전체 환자의 28.1%에 달했다. Kaplan-Meier 곡선에 따르면 누적 복약순응률는 치료를 시작하고 1년 후 90.0%였고, 82.5%, 76.7%, 73.8%, 70.6%로 5년 동안 지속적으로 감소했다. 복약불이행 환자 158명을 대상으로 의무기록 상 기록되어 있는 복약불이행 사유를 조사하였는데, 의무기록 상 복약불이행의 원인으로는 부작용 발현(treatment emergent adverse effects)이 가장 큰 비율을 차지하였고 또 다른 사유로 추적 소실(follow-up loss), 재발(cancer recurrence)이 있었다. Cox proportional hazard model을 통하여 다변량 분석을 시행한 결과 복약순응도와 연관되어 있는 통계적으로 유의한(p<0.05) 인자는 연령, 처방간격, 유방암병기, 방사선치료 여부, 칼슘제의 병용이었다. 50세 이상의 연령(HR=0.240; 95% CI [0.120~0.480]), 180일의 처방 간격(HR=0.371; 95% CI [0.183~0.752]), 종양유형이 IDC(HR=0.476; 95% CI [0.285~0.795]), 방사선 치료(HR=0.646; 95% CI [0.424~0.983]), 칼슘제 병용(HR=0.347; 95% CI [0.224~0.536])시, 복약순응도에 긍정적인 영향을 주었다. 또한 부작용으로 인한 복약중단이 복약순응도 저하에 상당한 부분을 차지하는 것으로 나타났으며, 부작용에 적절히 대처하는 약물을 투여하는 것은 복약순응도에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. Anastrozole의 보조적 호르몬 요법이 장기간의 치료계획을 필요로 하는 치료인 만큼 복약순응도에 대한 중요성을 인식하고, 임상시험에서 기대되었던 치료 효과를 얻을 수 있도록 환자의 복약순응도를 증진시키려는 노력이 필요하다. 따라서 국내 유방암 환자, 특히 50세 미만의 비교적 젊은 환자에서 복약순응도를 향상시키기 위한 중재가 필요하며, 부작용에 대한 적극적인 예방 및 대처가 복약순응도 향상에 기여할 수 있을 것으로 사료된다. 향후 국내 환자를 대상으로 복약순응도에 영향을 미치는 요인 분석과 재발률에 미치는 영향에 대한 전향적인 연구가 필요하다.;Objective Adherence to long-term treatment of hormonal therapy is important to maintain the effects of medication and reduce the risk of recurrence. The aim of this study was to assess the rate of adherence to adjuvant hormonal therapy of anastrozole in breast cancer patients and determine factors associated with adherence for a period of 5 years. Methods Electronic medical record(EMR) and pharmacy records for the breast cancer patients with a first-time prescription from January 2005 to December 2008 in Seoul National University Hospital(SNUH) were retrospectively reviewed. Patients follow-up was until September 2013. Male breast cancer patients or diagnosed as metastatic or recurrent breast cancer before anastrozole therapy were excluded. The cases of all prescription return were excluded. Adherence was defined as a medication possession ratio(MPR) of ≥80% and MPR was calculated as the number of total prescription days divided by the fixed interval of 5 years(1,825 days). If the patient was prescribed other hormonal therapy before anastrozole, fixed interval was adjusted considering previous treatment duration. A gap of 180 days or more in medication coverage was defined as a treatment discontinuation. Adherence rate was estimated using a Kaplan-Meier analysis. A Cox proportional hazard analysis was used to identify clinical variables affecting non-adherence. Variables with a p-value <0.05 were considered as statistically significant. Independent variables used for evaluate the association with adherence include age, BMI, marital status, level of education, prescriber, type of hormonal therapy, previous tamoxifen therapy, prescription interval, treatment emergent adverse effects, treatment emergent adverse effects_musculoskeletal, interval from surgery to anastrozole initiation, breast surgery, pathologic tumor type, tumor size, lymph node status, tumor stage, previous chemotherapy, previous chemotherapy_taxane, radiotherapy, bisphosphonate, calcium supplement, and painkiller. All analyses were carried out using SPSS 21. Results Overall, 630 breast cancer patients with a first-time anastrozole prescription from January 2005 to December 2008 were identified in the SNUH records. Among those patients, 3 patients were excluded because of male, 61 patients because of metastasis or recurrence before the first anastrozole prescription, and 4 patients because of all prescription return. Therefore, 562 patients were included the final analysis. Of 562 study population, about one-third patients (n=158, 28.1%) were non-adherent over the 5-year treatment period. Mean MPR was 79.8%. Over 5 years, the accumulative adherence rates declined from 90.0% at 1st year to 82.5% at 2nd year, 76.7% at 3rd year, 73.8% at 4th year, and 70.6% at 5th year. Through the observation of electronic medical records(EMR), the major reason for non-adherence was treatment emergent adverse effects(n=49, 31.0%) including musculoskeletal adverse effects such as arthralgia, arthritis, backache, bone pain, osteoporosis. According to a Cox proportional hazard analysis, relative factors were age greater than or equal to 50(HR=0.240; 95% CI [0.120-0.480]), 180 days prescription interval rather than 90 days(HR=0.371; 95% CI [0.183-0.752]), infiltrating ductal carcinoma(IDC)(HR=0.476; 95% CI [0.285-0.795]), radiotherapy(HR=0.646; 95% CI [0.424-0.983] and calcium supplements (HR=0.347; 95% CI [0.224-0.536]). Conclusion Non-adherence of anastrozole as a hormonal therapy for breast cancer patients is high. This study showed that patients younger than 50 or patients who suffered from treatment emergent adverse effects were more likely to be non-adherent their therapy before the end of 5-year treatment. In order to make improved outcome of hormonal therapy, further attentions are required.