Preparative and Stereoselective Synthesis of the Versatile Intermediate for Carbocyclic Nucleosides

Abstract

자연에 존재하는 nucleoside, neplanocin A는 S-adenosylhomocysteine hydrolase를 저해함으로써 항바이러스 활성과 항암 활성을 나타내는 대표적인 carbonucleoside이다. 지금까지 carbocyclic moiety를 만드는 많은 합성방법들이 보고되었으나, 수득률이 낮거나, 합성과정이 길고, 라세미화 될 뿐만 아니라 대량 반응이 힘드는 등의 문제점이 있었다. 따라서 합성과정이 짧으면서도 효과적인 D-carbocycle의 합성방법이 요구되어왔다. 다양한 Carbocycloc Nucleosides의 중간체인 compound 10과 17a-c를 D-ribose로부터 합성하였다. 입체장애가 작은 Benzyl기로 보호된 compound는 Grignard 반응시 반응 시약의 평면 선택성이 나타나지 않아 α, β-체, 9a / 9b,로 합성되었다. 그러나 Oxidative rearrangement 반응시 tertiary α-allylic alcohol 9a은 반응이 이루어지지 않았다. 이는 9a의 tertiary chromate ester가 2,3-isoprophylidene group의 의한 입체장해에 때문에 six-membered transition state를 형성하지 못했기 때문이다. 반면에, tert-Butyldiphenylsilyl기와 Trityl기와 같이 입체장애가 큰 거대 보호기들은 compound의 평면 선택성을 강화시켜서 tertiary β-allylic alcohol 16을 선택적으로 합성할 수 있게 작용하였다. β-체의 경우, Oxidative rearrangement 반응시 특히 입체장애가 큰 tert-Butyldiphenylsilyl기와 Trityl기로 보호된 compound가 높은 수득률로 합성되었다. (45-50% overall yields).;A naturally occurring nucleoside, neplanocin A₁ is a representative of the carbocyclic nucleosides and shows potent antiviral and antitumor activities by inhibiting S-adenosylhomocysteine hydrolase. Although many synthetic methods to the carbocyclic moiety have been reported so far, they sometimes suffered from inconsistent and low overall yields, lengthy synthetic routes, racemization, lack of large-scale preparations, and sensitivity to reaction conditions such as temperature and moisture. Thus, a short and efficient procedure to the D-carbocycle is highly desirable. We have developed the preparative and stereoselective synthesis (45-50% overall yields) of the target compound 17 has been accomplished from D-ribose. The bulky protecting groups such as tert-butyldiphenylsilyl and Trityl enforced the facial selectivity during Grignard reaction to give the tertiary β-allylic alcohol 16 as the sole product, which was oxidatively rearranged to the key molecule 17 in excellent yield.