Synthesis and Antiproliferative Activity of Quinolinylphenylamides and Quinazolinylbisphenylamides against Melanoma Cell Line

Abstract

The signal transduction pathway in which Raf kinase operates has long been implicated in oncogenesis and is critical for proliferation, survival, and angiogenesis in various cancer models. Recently, activating somatic mutation in b-Raf have been reported in 70% of melanomas. These mutations are also present in premalignant atypical or dysplastic nevi and may thereby implicate b-Raf activation as an initiating event in tumo-rigenesis. The purpose of this study is to develop b-Raf serine/threonine kinase inhibitors for the treatment of malignant melanoma. Small molecule-based Quinolinylphenylamide and Quinazolinylbisphenylamide derivatives with the novel scaffolds were designed and synthesized. As a result of cell-based assay, several compounds exhibited excellent anti-proliferative activities against A375 human melanoma cell line.;RAS-RAF-MEK-ERK 신호전달체계는 세포 성장, 분화 및 증식을 조절하는 것으로 잘 알려진 단백질 경로이다. 따라서 이러한 신호체계의 저해는 암의 화학적 치료에 새로운 접근 방법을 제시할 수 있다. Raf계열의 하나인 b-Raf에서의 변이 활성화는 흑색종 발병의 50-80%를 차지한다. 흑색종은 melanocytes의 악성 종양으로 피부암의 가장 심각한 유형이다. 전이 흑색종은 5년 생존율이 15% 미만이며 평균 생존기간이 6-8개월로서 치명적이라 할 수 있다. 본 연구에서는 흑색종 치료를 위한 b-Raf serine/threonine kinase 저해제를 개발하기 위하여 새로운 골격구조를 갖는 Quinolinylphenylamide, Quinolinylphenylurea, Quinazolinylbisphenylamide 및 Quinazolinylbis-phenylurea 유도체들이 분자 설계를 통하여 합성되었다. A375 human melanoma cell line에 대한 cell-based assay 시험 결과 수종의 화합물들이 대조물질인 sorafenib에 비해 우수한 세포증식 저해효능을 나타내었다. 이들 중에서, 화합물 a13는 IC_(50) 값이 0.08 µM 으로서 매우 우수한 저해 효능을 나타내었다.