Studies toward a Synthesis of Epi-Cyclopeptide Alkaloid Macrocycle

Abstract

본 연구의 목적은 시클로펩티드 알칼로이드(cyclopeptide alkalold)의 일종인 Mauritine D, Amphibine D, Mauritine J, Amphibine E의 epimers에 대한 전합성 경로를 모색하는 것이다. 자연계에서 추출 된 시클로펩티드 알칼로이드(cyclopeptide alkaloid)는 열대 지방과 아열대 지방을 중심으로 민간 요법에 많이 사용되어져 왔다. 따라서 이들이 지니고 있을 다양하고 유용한 생물학적 활성에 대한 연구가 중요시되고 있다. Mauritine D는 Zizyphus nummularia에서 추출 되었고, Amphibine D와 Amphibine E는 Zizyphus amphibia A에서 추출 되었으며, Mauritine J는 Zizyphus mauritiana에서 추출 되었다. 이것들은 모두 14-membered ring과 dipeptide, 2,3-trans-pyrrolidine으로 구성된 시클로펩티드 알칼로이드의 일종이다. 이에 반해 epimers은 pyrrolidine의 C3위치의 stererochemistry가 반전된 2,3-cis-pyrrolidine을 가진다. 우리 연구실에서는 이미 Mauritine D와 Amphibine E의 전합성을 성공한 바 있고, Amphibine D와 Mauritine J도 전합성 중이다. 따라서 이들의 epimers를 합성해서 epimeritation과 관련된 생물학적 활성의 차이를 분석, 비교할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 합성적 성량 비교에도 쓰일 수 있으므로 시클로펩티드 알칼로이드의 epimers 합성에 관한 연구는 여러가지 측면에서 매우 가치 있는 일이다. 본 연구에서는 시클로펩티드 알칼로이드의 epimers에 대한 전합성을 목적으로 D-serine을 출발물질로 하여 Meldrum's acid와 coupling을 통해 2,3-trans-형태를 5단계에 거쳐 54% 수득률로 얻었다. 이를 borane reduction 후 Ipso attack에 의한 치환반응으로 stereochemistry를 보존하면서 alkyl-arly ether를 형성하였다. 거대고리 형성반응은 N3와 C4에서 다음과 같은 방법으로 시도하였다. pyrrolidine C2위치의 methyl alcohol을 silyl group으로 protection된 상태로 계속 반응을 진행시키다가 고리화반응 직전에 desilylation 후 oxidation으로 carboxylic acid를 도입, 분자내 amide bond formation을 시도하였다. Macrolactamization은 분자내 amide bond를 형성하는 것임에 착안하여 적절한 coupling reagent를 사용하여 분자내 amide bond formation을 형성하고자 하였다. Coupling reagent로 TFFH를 사용하고 racemization suppressing reagent로 HOAt를, base로는 DIEA를 이용하여 macrolactamization을 성공하였다. 이렇게 형성된 14-membered ring은 styryl amine unit을 형성하기 위해 mesylation, selenation 그리고 selenoxide를 형성하여 elimination을 유도하였다. D-serine을 출발 물질로 하여 23단계에 걸쳐 총 4.3% 수득률로 compound 18을 합성 하였다. 또한 시클로펩티드 알칼로이드의 epimers에서 필요한 side-chain인 dipeptide를 각각 68 %(epi-Mauritine D),62% (epi-Amphibine D), 80% (epi-Mauritine J), 59% (epi-Amphibine E)의 수득률로 합성하였다. 본 연구를 통해 만들어진 compound 18과 dipeptide의 coupling을 통해 cyclopeptide alkaloid epimers를 합성하기 위한 심도있는 연구는 계속 되어질 것이다.;Cyclopeptide alkaloids obtained from natural plants generally exhibit many useful biological activity. Example, Rhamnaceae family has long been used as a folk medicine in and around the tropical region. Cyclopeptide alkaloids are structurally interesting molecules with β-hydroxy amino acid, styryl amine unit and ring bound amino acid moiety. Some cyclopeptide alkaloids contain pyrrolidine as β-hydroxy-α-amino acid unit We carried out synthetic studies toward synthesis of cyclopeptide alkaloid epimers. Synethsis of cyclopeptide alkaliod epimers were started from commercially available unnatural amino acid, D-serine. Cyclopeptide alkaloid epimers are pyrrolidine C3 stereochemistry converted epimers of Mauritine D, Amphibine D, Mauritine J, Amphibine E which are naturally occurring 14-membered ring cyclopeptide alkaloids isolated from Ziayphus species. Because of their biological activity relationship with natural products and synthetic challenge, synthesis of cyclopeptide alkaloid epimers are very attractive. Durring the synthesis, the key steps were the formation of C2,C3-cis- pyrrolidine aryl ether and macrolactamization. The alkyl-aryl ether linkage was successfully formed by ipso attack using nitrobenzonitrile and sodium hydride. For macrolactamization, linear precursors was synthesized by intramolecular coupling reaction between carboxylic acid and free amine. It was designed in attempt to macrolactam formation ant N3 and C4. The macrolactamization was efficiently formed by using TFFH, HOAt and DIEA. The diastereomeric isomers obtained fiom the cylization reaction showed differences in reactivity in following desilyation and enamide formation reactions. Introduction of the enamide moiety by thermal selenoxide elimination followed by deprotection of the Boc group afforded the reactive deprotected intermediate. The macrolactamization, compound 18 was synthesized from D-serine overall 4.3% yield in 23 steps. The synethsis of dipeptides was completed, starting from L-leucine methyl ester and Z-isoleucine in 4steps and overall 68% yield (Mauritine D), startiing from L-isoleucine methyl ester and Z-phenylalanine in 4steps and overall 62% yield (Amphibine D), starting from L-tryptophan methyl ester and Z-leucine in 4steps and overall 59% yield (Amphibine E), starting from L-tryptophan methyl ester and 2-methyl-leucine in 3steps and overall 80% yield (Mauritine J). The studies on the completion of the total cyclopeptide alkaloid epimers (epi-Mauritine D, epi-Amphibine D, epi-Mauritine J, Amphibine E) are currently under investigation.