3D-QSAR법을 이용한 diarylsulfonylurea 유도체의 정량적 구조-활성 관계 연구

Abstract

Sulfonylurea 계통의 약물은 전통적으로 혈당 강하제로 사용되어 왔으나, diarylsulfonylurea는 항암활성을 보이는 것으로 보고되었다.1) Diarylsulfonylurea는 기존의 항암제에서 나타나는 부작용인 오심, 설사, 원형탈모증의 증상이 나타나지 않아 항암제로의 개발이 주목되는 약물이다. 본 연구에서는 3D-QSAR ( QSAR : Quantitative Structure-Activity Relationship)의 한 방법인 CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)법을 이용하여 diarylsulfonylurea의 구조와 활성간의 관계를 고찰하여, 보다 효과적인 새로운 항암제를 개발하고자 하였다. QSAR란 약물의 물리화학적 특성을 다양한 관계식을 이용하여 정량적으로 표현하고, 이로부터 구한 구조적 특성 값과 약물 활성과의 관계를 수학적으로 나타내는 방법이다. 재래식 QSAR은 평면적 구조의 방법으로 약물 분자의 3차원 입체 구조의 특성을 고려할 수 없는 단점이 있었다. 그러나, 3D-QSAR은 computer aided Molecular Modeling에 의한 3차원 입체구조를 토대로 발전한 방법이다. CoMFA는 3D-QSAR의 방법 중의 하나로 규칙적인 grid 위치에 탐침원자를 놓고 입체적, 정전기적 에너지 등 상호작용 에너지를 측정하여 descriptor로 사용하는 방법이다. QSAR 분석은 이 descriptors가 구조적인 특성이 되며, 이 descriptors를 사용하게 된다. PLS법은 이러한 descriptor들을 통계적으로 처리하여 약물 활성과의 관계를 계산하는 방법이다. 본 연구에서는 sulfonylurea 기가 urea의 형태가 고리상태로 고정된 군(Arylsulfon-imidazolidin-2one)과 free 상태인 측쇄군(Sulfonylurea)으로 된 2가지 형태의 약물군을 대상으로 QSAR을 시행하였다. Arylsulfon -imidazolidin-2one 군의 cross-validated q²는 0.716이고, no-validation을 실시한 결과는 conventional r²가 0.996으로 실측치와 예측치가 유의적인 것이 입증되었다. 또한, 약효에의 기여도는 입체장 65.5%, 정전기장 16.4% 및 분자굴절률 (CMR ; Molecular Refractive index) 18.0%로 입체장이 가장 약효에 큰 기여를 하는 것으로 나타났다. Contour map에서 sulfonyl group에 결합된 aroma ring에 bulky한 치환기가 올수록, electron rich 할수록 약효가 좋을 것으로 예측되었다. Sulfonylurea의 cross-validated q²는 0.741이며, no-validation을 실시한 결과는 conventional r²이 0.980으로 Arylsulfon-imidazolidin-2one 군의 결과와 동일하게 실제 활성과 예측치가 유의한 관계에 있는 것이 입증되었다. 각 구조적 특성들의 약효 기여도가 입체장 73.6%, 정전기장 26.4%로 Arylsulfon-imidazolidin -2one 군과 마찬가지로 약효에 입체적 요소가 크게 작용함을 알 수 있었다. X-ray crystallography를 이용한 군의 cross-validated q²는 4개 component에 대해 0.522이며, 이를 근거로 no-validation을 실시한 결과 conventional r²은 0.882, steric field contribution은 84.8% 및 electrostatic field contribution는 7.3%, CMR은 7.9%로 나타났다. 이는 약효에 관여하는 입체장, 정전기장의 비율이 각각 84.8, 7.9%임을 나타내며, 이것은 나머지 두 군과 마찬가지로 약효발현에 입체적 분자구조가 매우 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 또한 contour map의 결과도 큰 차이를 발견할 수 없었으므로 urea 기의 형태가 약효에 미치는 영향은 치환기의 영향보다 작은 것으로 사료되었다.; Diarylsulfonylureas exhibited broad-spectrum antitumor activity against solid tumors such as colon, ovary, and lung tumors. Furthermore these diarylsulfonylureas did not have side effects exhibited by the other anticancer agents being used or the cross resistance in multidrug resistant cell lines. In this report, three-dimensional quantitative activity relationship (3D-QSAR) study for a series of diarylsulfonylurea derivatives with antitumor activity was conducted using comparative molecular field analysis (CoMFA) and partial least square (PLS) method. The mathematical relationships between physico-chemical properties of molecule and the biological activities and the subsequent prediction for novel compounds in the series have been widely investigated by QSAR. The successful development and application of CoMFA made it one of the most powerful tools in the drug design. CoMFA methodology was based on the assumption that changes in the biological activity correlate with changes in the steric and electrostatic fields of these molecules. PLS method was used for fitting the 3D structural features and their biological activities. The optimum number of components in the final PLS model was determined by the q² value, obtained from the leave-one-out cross validation technique. Here we decided three molecular set ; one is diarylsulfonylureas which have free rotatable urea groups(sulfonylurea), the other is arylsulfoimidazolones which have cyclizated urea groups (arylsulfon-imidazolidin-2one) and the last one is the groups using X-ray crystallography result. In the result of sulfonylurea set, the cross-validated q² was 0.741 and the conventional r² was 0.980. These means the prediction values were reliable. Besides, the relative contributions of steric and electrostatic field were 73.6% and 26.4% respectively. Therefore, steric interaction of molecule with receptor could be important factor for the antitumor activity. In the result of arylsulfon-imidazolidin-2one set, the cross-validated q² was 0.716 and the conventional r² was 0.996.The relative contributions of steric and electrostatic fields were 65.5% and 16.4% respectively and that of CMR was 18.0%. Therefore, the result of this set almost corresponds with that of arylsulfoimidazolone set. In the result of structure of X-ray crystallography set, the cross-validated q² was 0.522 and the conventional r² was 0.882. Besides, the relative contributions of steric and electrostatic field were 84.8% and 7.3% respectively and that of CMR was 7.9%. The result of this set almost corresponds with that of arylsulfon-imidazolidin-2one set. This means the steric field is the most important factor for the antitumor activities of diarylsufonylureas. From this 3D-QSAR analysis in this study, the design of antitumor diarylsulfonylurea derivatives which have better potencies and less adverse reaction will be possible.