3-Ary1-2,4-quinazolinedione유도체의 고체상 합성 및 생리 활성에 관한 연구

Abstract

DNA topoisomerases는 세포의 replication, translation이 일어나는 동안에 supercoil된 DNA의 구조 및 topology 조절에 관여하는 nuclear enzyme으로, topoisomerase 억제제는 cancer chemotherapeutics에 있어서 약물학적 표적으로 활발한 연구가 이루어지고 있다. 특히 topoisomerase Ⅱ 억제제로는 임상적으로 쓰이는 약물들이 많이 있으며, 이들의 공통적인 구조로 2-phenylnaphthalene ring이 제시되고 있다. 본 연구에서는 topoisomerase Ⅱ 억제제의 골격인 2-phenylnaphthalene ring에 항암 활성을 보이는 물질들에서 많이 관찰되는 methoxy기, hydroxy기 등을 도입함으로써 새로운 lead compound를 찾고자 했다. 목적 물질인 3 aryl-2,4-quinazolinedione 유도체를 다수 얻고자 solid-phase synthetic method를 이용한 combinatorial chemistry를 실행하였다. 총 46개로 이루어진 library를 합성하였으며, 항암 활성의 측정은 SRB(sulforhodamine B)법으로 측정하였다. 약효 검색 결과 폐암 세포종에는 효과가 없고, 대장암 세포종에만 선택적으로 약효가 있었다. 활성을 보인 물질은 methoxy, hydroxy기 치환체를 가지고 있다. 특히6,7,8-trimethoxy-2,4-quinazolinedione구조가 활성이 있었으며, 3-aryl 위치에2-또는 3-hydroxyphenyl기가 올 때 효과가 있었다. ; DNA topoisomerases are nuclear enzymes that control the supercoiled DNA structure and topology during cell replication and translation. Therefore topoisomerase inhibitors are studied widely as the pharmacological target of the cancer chemotherapeutics. In this study a series of 3-aryl-2,4-quinazolinediones were synthesized and cytotoxicity against human lung carcinoma cell and human colon carcinoma cell was evaluated. Methoxy and hydroxy substituents often observed among anticancer drugs are introduced into 3-aryl-2,4-quinazolinediones. 3-Aryl-2,4-quinazolinedione was selected as a bioisostere of 2-phenylnaphthalene ring, which was known a backbone of topoisomerase II inhibitors. Combinatorial chemistry using solid-phase synthetic method is applied to obtain the library of 3-aryl-2,4-quinazolinediones. Total 46 compounds were synthesized and tested by SRB(sulforhodamine B) assay. As a result all compound were inactive to lung carcinoma, but some showed selective activity to colon carcinoma. Especially 3-(3-hydroxyphenyl)-6,7,8-trimethoxy-2,4-quinazolinedione(B5) and 3-(3-hydroxyphenyl)-6,7,8-trimethoxy-2,4-quinazolinedione(B6) showed biological activity of IC-50 11.41 ㎍/mL, 16.5 ㎍/mL.