Synthetic Studies toward Chloptosin Halfmer

Abstract

Adriamycin, paclitaxel은 일찍이 cultured neoplastic cell에서 세포사멸을 유발하여 탁월한 항암물질로 알려져 있다. Adriamycin은 항종양성 항생물질로서 현재 사용되고 있는 항암제 가운데 항암효과가 높고, 항암스펙트럼이 넓은 약제 중 하나로 알려져 있고, paclitaxel은 말기비소세포성폐암, 난소암, 유방암 등 말기암 환자에게 탁월한 효과를 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 이런 항암물질들도 인간의 carcinoma cell에서 항암 활성을 충분히 일으키지 못하는 경우가 나타난다. 이러한 단점 때문에 carcinoma cell 형태의 cell line에서 항암 활성을 나타내는 물질을 찾던 중 발견 된 것이 바로 chloptosin이다. Umezawa group에 의해 Streptomyces strain MK498-98F의 배양액으로부터 추출된 세가지 물질(polyoxypeptin A, B, chloptosin) 중 하나인 chloptosin은 human carcinoma cell에서도 항암 활성을 나타내어 이러한 한계를 극복할 수 있다. Chloptosin은 dimeric cyclohexapeptide로 D-valine, (3R)- 과 (3S)-piperazic acid, O-methyl-L-serine, D-threonine, (2S,3aR,8aR)-6-chloro-3a-hydroxy-2,3,3a,8a-hexa-hydropyrrolo[2,3-b]-indole-2-carboxylic acid로 구성되어 있다. D-threonine과 O-methyl-L-serine의 결합은 DCC, HOBt를 이용하여 수행하였다. Dipeptide는 HATU를 coupling agent로, HOAt를 racemization suppressing agent로 사용하여 (3R)-piperazic acid 유도체와 coupling 해 주었다. 이후 (3S)-piperazic acid, D-valine 유도체가 순차적으로 결합되어 pentapeptide linear precursor를 총 10단계, 13% 수득률로 얻을 수 있었다. 이때 piperazic acid 유도체의 입체장애 및 N2부분의 낮은 친핵성 때문에 반응 조건을 조절하여 여러 차례 결합 반응을 시도하였고, 1-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine이라는 chlorinating reagent를 사용함으로써 결합을 성공적으로 수행할 수 있었다. 다음으로 pentapeptide에 6-chloro- pyrroloindoline moiety를 결합시켜 hexapeptide를 합성할 수 있었다. 앞으로 6-chloropyrroloindoline moiety의 카르복시산을 보호하고 있던 allyl 그룹을 deprotection 시키고 난 후, 다양한 반응 조건에서의 거대고리화 반응과 여러 보호기의 deprotection을 통하여 chloptosin halfmer의 합성을 완성할 예정에 있다.;Chloptosin was isolated from the culture broth Streptomyces strain MK498-98F in a screen for apoptosis-inducing agents. Many Anticancer agents such as paclitaxel(taxol), adriamycin, vinblastin are known to induce apoptosis in cultured neoplastic cells. However human carcinoma cells are often resistant to apoptosis when treated with these drugs. This phenotype may partly explain the poor therapeutic effect of cancer chemotherapy on most solid tumor. Chloptosin can overcome the limit as presenting anticancer acitivities on human carcinoma cells. The structure of chloptosin is dimeric cyclohexapeptide consisting of D-valine, (3S)-, (3R)-piperazic acid, O-methyl-L-serine, D-threonine, (2S,3aR,8aR)-6-chloro-3a-hydroxy-2,3,3a,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylic acid. The coupling between D-threonine and O-methyl-L-serine was carried out using DCC and HOBt. And this dipeptide was coupled with (3R)-piperazic acid derivative in the presence of HATU as a coupling agent, and HOAt as racemization suppressing agent. (3S)-piperazic acid derivative and D-valine derivative were coupled with tripeptide one by one using chlorinating agent, 1-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine. The pentapeptide was afforded in overall yield 9% in 10 steps. The synthetic studies of chloptosin halfmer is still under investigation.