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Involvement of JNK-Dependent Mitochondrial Respiratory Burst in Oxidative Stress-Induced Neuronal Cell Death

Involvement of JNK-Dependent Mitochondrial Respiratory Burst in Oxidative Stress-Induced Neuronal Cell Death
Other Titles
산화스트레스로 인한 신경 세포 죽음에 관여하는 JNK 의존적인 미토콘드리아의 역할
Issue Date
대학원 분자생명과학부
이화여자대학교 대학원
Reactive oxygen species (ROS), especially hydrogen peroxide (H₂O₂) and superoxide anion, exert detrimental effects on cell survival and are known to be involved in a variety of pathophysiologic conditions. In this study, we demonstrate that exogenous H₂O₂ exerts cytotoxic effects via a late-phase surge of endogenous ROS (mainly superoxide anion) generated by mitochondria. Such delayed generation of ROS was suppressed by diphenylene iodonium or rotenone, inhibitors of mitochondrial respiratory chain complex I. Secondary production of ROS was preceded by a transient hyperpolarization of the mitochondrial transmembrane potential, which was accompanied by increased production of ATP. Delayed production of superoxide anion was also observed in the reperfused ischemic brains, and suppression of mitochondrial hyperactivation by rotenone reduced ROS production and the infarction volumes. Sustained activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) has been known to mediate an oxidative stress-induced neuronal cell death in ischemic-reperfusion injury. We further demonstrate here that the JNK pathway is responsible for mitochondrial hyperactivation, which results in delayed ROS generation and subsequent neuronal cell death in vitro and in vivo.;활성산소종(Reactive oxygen species; ROS), 특히 과산화수소(H₂O₂)와 superoxide anion은 세포의 생존에 해로운 영향을 미치며 다양한 병적 상황과 연관되어 있다고 알려져 있다. 본 연구에서는 외부에 처리한 과산화수소에 의해 미토콘드리아의 과다 활성이 유발되며 이로 인해 2 차적으로 활성산소종 (주로 superoxide anion)이 발생하여 결국 세포 죽음이 일어남을 관찰하였다. 세포 내부에서 2 차적으로 발생한 활성산소종은 미토콘드리아의 전자전달계I 의 강력한 억제제인 diphenylene iodonium (DPI) 나 rotenone의 전처리에 의해 억제되었다. 외부의 산화성 스트레스에 의해 2 차적으로 발생하는 활성산소종은 미토콘드리아 막간전위차(△Ψm)의 일시적인 과분극(hyperpolarization)에 의해 일어나며, △Ψm의 과분극은 ATP 생성 증가를 동반하였다. 활성산소종의 세포 내 2 차 발생은 재관류된 허혈성 뇌 조직에서도 관찰할 수 있다. 마우스의 중뇌동맥 협착 재관류 모델에서 재관류를 시키기 전에 rotenone을 전처리하여 미토콘드리아의 과분극을 억제하면 이러한 활성산소종의 2 차적인 발생은 효과적으로 감소하며 결과적으로 뇌경색(infarction)의 크기도 유의하게 감소시켰다. 허혈성-재관류 손상 모델에서 산화 스트레스에 의한 신경세포의 죽음에는 c-Jun N-terminal kinase (JNK)의 지속적인 활성이 관여한다는 보고들이 있어왔다. 본 연구에서도 in vivo 와 in vitro 모델에서 외부 산화성 스트레스에 의한 미토콘드리아의 과도한 활성 및 2 차적인 활성 산소종의 발생과 세포 죽음의 유도에 JNK 경로가 관여함을 증명하였다.
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