Synthesis and antiviral activity of D- and L-2'-azido-2',3'-dideoxyarabinofuranosyl-4'thiopyrimidines and purines

Abstract

4'-Thionucleosides have shown promising biological activities such as antitumor and antiviral activities. From the conformational analysis of 4'-thionucloesides by X-ray or molecular modeling, their conformations were found to be very similar to those of the 4'-oxonucleosides. Notably, the 4'-thionucleosides are resistant to hydrolytic cleavage of glycosyl linkage catalyzed by nucleoside phosphorylase, the major metabolic pathway of nucleoside catabolism. Recently, our group overcome the difficulties of accessing 4-thiosugar and developed very efficient synthesis of 4-thioarabitol derivative which could be converted to the various 2'-substituted-4'-thionucleosides. Utilizing this procedure, it was interesting to design and synthesize 2'-azido-2',3'-dideoxy-4'-thionucleosedes since the corresponding 2'-azido-2',3,-dideoxy-4'-oxonucleosides exhibited potent anti-HIV activity. For the synthesis of the target D-4'-thionucleosides, L-xylose was converted to the D-4-thioarabitol derivative in overall 50% yield. Deoxygenation of the 3-hydroxyl group, azido group introduction at the 2-position and Pummerer rearrangement produced the key intermediate, D-2-azido-2,3,-dideoxy-4-thiosugar acetate which was condensed with silylated pyrimidines and purines to give the final D-4'-thionucleosides after deprotection, respectively. The corresponding L-4'-thionucleosides were synthesized from D-xylose according to the same procedure described above. All synthesized D-nucleosides showed toxicity-dependent antiviral activity against HIV-1 and no activity against HSV-1 and HSV-2. Also L-nucleosides have been prepared for the test of the antiviral activity against various viruses.;지금까지 4'-thionucleoside는 우수한 항암 효능과 항바이러스 효능을 갖는 것으로 보고 되었다. X-ray나 molecular modeling을 통해4'-thionucloeside를 분석한 결과, 그 구조가 4'-oxonucleosides 와 매우 유사한 것으로 밝혀졌고, 특히 4'-thionucleosides는 nucleosides의 대사경로 중, 가장 주요한 nucleoside phosphorylase에 의한 glycosyl linkage의 가수분해에 대해 저항성이 있다는 것이 큰 장점이다. 이러한 발견들은 4'-thionucleosides가 기존의4'-oxonucleosides를 대신하여 우수한 항암제나 항바이러스제로의 개발이 가능하다는 것을 시사해 준다. 최근 우리 그룹은 길고 수율이 좋지 않았던 4-thiosugar의 합성의 문제점을 개선하여 2'-substituted-4'-thionucleoside로의 전환이 가능한 4-thioarabitol유도체의 효과적인 합성법을 발견하였다. 2'-azido-2',3,-dideoxy-4'-oxonucleosides가 강력한 항에이즈 효능을 보이는 것에 착안하여, 이 효과적인 합성법을 통하여 4-thiosugar를 합성하고 다양한 pyrimidine과 purine bases를 축합하여 2'-azido-2',3'-dideoxyarabino- furanosyl-4'-thionucleosedes를 합성하는데 성공하였다. D-4'-Thionucleosides의 합성을 위해 L-xylose를 D-4-thioarabitol로 총 50%의 높은 수율로 전환하였다. 3-hydroxyl group의 deoxygenation, 2번 위치에 azido 그룹의 도입, 그리고 Pummerer rearrangement를 통해 주요한 중간체인 D-2-azido-2,3,-dideoxy-4-thiosugar acetate를 얻을 수 있었고, 이 4-thio acetate는 다양한 pyrimidines and purines 과의 축합 그리고 deprotection을 통해 의도한 D-nucleosides를 합성할 수 있었다. L-4'-thionucleosides또한 동일한 방법으로 합성하였다. 합성한 모든 D-nucleosides는 HIV-1에 대하여 toxicity-dependent antiviral activity를 보였고, HSV-1과 HSV-2에 대해서는 activity가 없는 것으로 밝혀졌다. 또한 L-nucleosides는 antiviral activity측정 중에 있다.