새로운 가용화제를 이용한 micelle형 정맥주사제에서 Paclitaxel의 약물동태

Abstract

Paclitaxel is a antitumor agent with poor water solubility and its pharmacokinetics are nonlinear. Cremophor EL, a surfactant used in the formulation of paclitaxel, may cause adverse effects. Alternative drug delivery systems are under development in recent years to reduce toxicity and improve efficacy. We studied pharmacokinetics of novel polymeric micellar paclitaxel with new solubilizers, Aceporol 330(BLK330) and Aceporol460(BLK460), in rat. The formulations of Paclitaxel diluted with 5% glucose injection was administerd at 5mg/Kg by i.v. infusion in rat. Plasma were collected between 2 min and 4 h after administration. The AUC of BLK330, BLK460 and Control(the formulation of paclitaxel with Cremophor EL) were 998.12㎍L^-1min, 424.33㎍L^-1min and 771.76㎍L^-1min. When we added 7, 15 and 30mg of ascorbyl palmitate to BLK460, the AUC were changed to 311.20㎍L^-1min, 430.16㎍L^-1min, 965.79㎍L^-1min. The surfactant of micellar paclitaxel can alter the blood distribution. We evaluated the linearity of BLK330. Mice received paclitaxel by i.v. injection at 2.5, 5 and 10mg/Kg by dilution of the formulations of paclitaxel with 5% glucose injection. Whole blood and plasma were collected up to 24 h after administration. Pharmacokinetics of paclitaxel were evaluated using whole blood and plasma. BLK330 showed linearity with dose escalation. Paclitaxel was quantified by HPLC with UV detection at 227nm.;Paclitaxel은 난용성 항암제로 이 약물을 정맥주사제로 만들기 위해 사용되는 가용화제가 Cremophor EL인데, 이 가용화제가 지니는 부작용이 문제가 되고 있다. 또한 현재 사용되고 있는 paclitaxel의 정맥주사 제제는 Cremophor EL의 약물의 분포와 배설에 작용하여 용량 증가에 따른 직선성을 보이지 않고 있다. 따라서 최근 이 제제의 독성을 줄이고 효과를 개선하기 위한 새로운 약물송달체계들이 연구되고 있다. 본 실험에서는 새로운 가용화제인 Aceporol330과 Aceporol460을 이용하여 만든 paclitxel의 micelle 형태의 정맥주사 제제인 BLK330과 BLK460의 약물동태를 rat에서 관찰하였다. Paclitaxel 제제는 5% 포도당 주사액으로 3배 희석하여 5mg/kg의 용량으로 대퇴정맥을 통해 infusion하였다. 투여 후 2분에서 4시간까지 혈장을 취하였으며 HPLC로 227nm에서 분석하였다. BLK330, BLK460, Control의 AUC는 998.12㎍L^-1min, 424.33㎍L^-1min, 771.76㎍L^-1min였다. BLK460에 ascorbyl palmitate를 7, 15, 30mg 가하였을 때의 AUC는 311.20㎍L^-1min, 430.16㎍L^-1min, 965.79㎍L^-1min였다. BLK330을 2.5, 5, 10mg/kg의 용량으로 mouse의 꼬리 정맥으로 주사하여서 약물의 전혈 및 혈장 중에서의 분포를 관찰하고, 약물의 투여 용량에 따른 약물 동태를 살펴보았다. 약물은 5% 포도당 주사액으로 희석하여 총 투여량을 약 100μL정도로 하였으며, 투여 후 2분에서 24시간까지 심장에서 혈액을 취하여 HPLC로 227nm에서 분석하였다. BLK330은 Taxol^?과 달리 전혈과 혈장에서 모두 용량증가에 따라 직선성을 나타내었다.