Pharmacokinetics of theophylline and its metabolite in premature infants

Abstract

호흡기계 질환들은 미숙아에서 이환률 및 사망률에 큰 영향을 미치고 있다. Theophylline은 미숙아들에서의 무호흡증의 치료에 널리 사용되어 왔다. 서양인에서의 theophylline의 임상약동학적 연구는 이미 많이 보고되었으나, 한국에서의 연구는 미비한 상태이다. 이에 본 연구의 목적은 무호흡증 이나 서맥의 치료에 투약되는 ttheophylline의 한국 저체중 미숙아에서의 임상약동학 및 그 대사체인 caffeine의 약동학적 추이에 대한 고찰을 토대로 보다 효율적인 약물요법을 통해 보다 안전한 투약을 도모함에 있다. 환자들은 모두 7명으로, 평균 재임기간(gestational period) 및 출생시 체중은 각각 31.5 ± 1.99주, 1193 ± 252.5g이었다. 환자의 특성 상 혈청의 양은 50mL로 최소화 하였다Theophylline과 그 대사체인 Caffeine의 혈청농도는 high-performance liquid-chromatography를 이용해 측정되었다. Theophylline의 유지 용량은 1.28 ± 0.15 ㎎·Kg^(-1)이었으며, aminophylline으로 투여 되었다. Theophylline 투약 6일 째의 theophylline 및 caffeine의 혈중 농도는 각각, 10.40 ± 2.28 ㎍ ·mL^(-1) (6.38-13.65), 2.94 ± 0.98㎍·mL^(-1)(1.80-4.44)였다. 투여를 시작한 이래 환자들에서의 무호홉의 횟수는 투여 시작일의 2.5 ± 2.06에서 투여 3일 째 1.25 ± 1.3으로, 서맥의 횟수는 투여 시작일의 11.8 ± 7.2에서 투여 7일 째 2.67 ± 4.15으로 각각 줄어들었다. 투약 중 세 환자에서 빈맥의 증상을 보였으나 그들의 혈청 theophylline 농도는 각각 치료 유효역내에 있었다. Theophylline 투약 중지 당일의 caffeine 농도는 theophylline 농도의 0.39 배에서 1.03 배에 달했다. Theophylline의 체중에 대한 겉보기 분포 용적은 0.9373 ± 0.2324 L·Kg^(-1), 소실 속도 정수는 0.0249 ± 0,0095 hr^(-1), 소실반감기는 32.06 ± 12.09시간이었으며 클리어런스는 0.0249 ± 0.0095 mL·Kg^(-1)·hr^(-1)이었다. Caffeine의 소실 속도정수 및 소실 반감기는 각각 95.08 ± 25.39 시간, 0.0079 ± 0.0024hr^(-1)이었다. Theophylline의 소실 반감기는 약 3배의 다양성을 보였다. 여기서 우리는 유효 혈중 농도를 유지하고 독성 발현을 피하기 위해 theophylline 용량 결정에 개인화가 필요함을 재확인 하였다. 이상의 관찰들에서 한국 미숙아에서의 임상약동학적 양상이 같은 나이의 동·서양 미숙아에서와 크게 차이나지 않는 것을 알 수 있었다.;Apnea is defined as the cessation of breathing for more than 15 seconds, with or without bradycardia and/or cyanosis. Apnea is one of the major causes of morbidity and mortality in premature neonates. Theophylline has been widely used to treat apnea of prematurity. The purpose of this prospective study was to investigate the pharmacokinetic profile of theophylline in Korean low-birth-weight infants. They received the medication for the treatment of apnea with or without bradycardia. The mean (± S.E.M.) birth weight and gestational period were 1193±252.5 gm and 31.5±1.99 weeks, respectively. Because of patient's specific characteristics, small volume of serum (50 μL) was used. The serum concentrations of theophylline and its metabolite, caffeine were measured simultaneously by the high-performance liquid-chromatography (HPLC). The theophylline maintenance dosage was 1.28±0.15㎎/㎏^(-1) (given as equivalent aminophylline solution), every six hours. The number of apneic spells decreased significantly following the beginning of treatment, and the number of bradycardiac attacks decreased dramatically over a week also. The serum concentrations of theophylline and caffeine on the sixth day of theophylline administration were 10.40±2.28㎍·mL^(-l) (6.38-13.65) and 2.94±0.98㎍·mL^(-1)(1.80-4.44), respectively. During the administration of theophylline, three premature newborns experienced tachycardia without vomiting, even though their plasma theophylline levels were within the therapeutic range of 5-15㎍·mL^(-l). The ratio of serum concentration of caffeine to theophylline on the day of discontinuation of theophylline administration was ranged 0.39-1.03 to give 0.71±0.23 (mean ± S.E.M.). For theophylline, the volume of distribution with respect to body weight was 0.9373±0.2324 L·㎏^(-1)(mean ± S.E.M.), the elimination rate constant was 0.0249±0.0095 hr^(-1), the elimination half-life was 32.06±12.09 hr, and the body clearance rate was 21.74±6.18 mL·㎏^(-1)·hr^(-1). For caffeine, the elimination half-life was 95.08±25.39 hr and the elimination rate constant was 0.0079±0.0024 hr^(-1). There was about three times variability in theophylline half-life. This data are consistent with the need to individualize theophylline dosage to maintain therapeutic levels and to avoid toxicity. From the above data, it was concluded that the theophylline pharmacokinetic data in this group of Korean neonates differed significantly from neither other Asian nor Caucasian neonates in the same age group.