피리디노[2,3-f]인돌-4,9-디온 유도체의 합성 및 생리활성 연구

Abstract

The Disorhabdin C alkaloid was isolated from marine invertebrates of Latrunculia 여 Bocage and exhibits extreme toxicity toward tumor cells. Streptonigrin isolated from streptomyces focculus inhibits various tumors and is therefore of clinical interest in the treatment of neoplastic diseases. However, because of its toxicity, its use has been limited as an anticancer agent. The recent study has been carried out to clarify the contribution of the quinoline-5, 8-dion, the moiety of Streptonigrin. Its derivatives have a strong tumor action and have a lower toxicity than Streptonigrin. Therefore, the pyridino-[2,3-f] indole derivatives simolar in structure to Disorhabdin C and Streptonigrin moiety, were synthesized because of their supposedly good anticancer effect. The 6, 7-Dichlorquinoline-5, 8-dione (Ⅰ) was reacted with ethylacetoacetate in the presence of sodium ethoxide to yield 6-(∂-acetyl-∂-ethoxycarbonyl-methyl)-7-chloro-quinoline-5, 8-dione (Ⅱa). When this compound was reacted with some alkyl amines and aryl amines, 2-methyl-3-ethoxycarbonyl-N-alkyl, aryl-pyridino[2,3-f] indole-4, 9-dione (Ⅲa-i,Ⅳa-i) were obtained via intramolecular cyclization. However when it(Ⅱa) was reacted with 3-aminopyridine, a four ring fused compound was synthesized. For the synthesized compound, we predicted their antitumor action as DNA intercalator using computer-graphics-aided-molecular modeking and tested their anticancer ability with SRB assay. As a result, when the ED_(50) values of the synthesized compound were compared with that of cis-platin and Doxorubicin used today, most of the compound showed a lower ED_(50) value than cis-platin, and some compounds even had a lower ED_(50) value than Doxorubicin. We could conclude that the pyridino-[2,3-f] indole derivatives have a good anticancer activity.;Discorhabdin C 는 해양 무척추 동물인 Latrunculia du Bocage 에서 분리된 성분으로 종양 세포에 대해 강력한 세포 독성을 나타내는 alkaloid 이다. 또한 streptmyces focculus에서 분리된 Streptonigrin은 여러가지 종양을 저해하며 임상에서 항암제로 사용되고 있으나 독성 때문에 그 사용이 제한되어 왔다. 최근의 연구 보고에 의하면 Streptonigrin의 모핵인 quinoline -5,8-dione 부분이 streptonigrin보다 독성은 감소되면서도 강력한 세포 독성을 나타내는 것으로 밝혀지면서 이들 유도체에 관한 많은 연구가 이루어지고 있다. 따라서 본 연구진은 Discorhabdin C 와 Streptonigrin의 모핵과 유사한 구조인 pyridino[2, 3-f]-indole-4,9-dione 유도체들이 좋은 항암효과를 나타낼 것으로 추정되어 이를 합성하였다. 6. 7-Dichloro-quinoline-5, 8-dione(I)을 출발물질로 하여 sodium ethoxide 존재하에서 0℃로 etylacetoacetate와 반응시켜 6-(α-acetyl-α-ethoxycarbonyl-methyl) -7-chloroquinoline-5, 8-dione ( IIa) 을 합성하였다. 이 화합물(IIa)에 지방족 아민인 methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, cyclopropyl, methoxyethyl, ethanol, benzyl, furfurly amine 및 방향족 아민인 aniline, p-toluidine, p-fluoro aniline, p-chloro-aniline, p-bromoani line, p-iodoaniline, p-aminobenzotrifluoride, N, N-dimethyl-1, 4-phenylenediamine, 5- indanamine들과 반응시켜서 분자내 고리화 반응이 일어난 화합물인 2-methyl-3-ethoxycarbonyl-N- alkyl, aryl-pyridino [2, 3-f] - indole-4, 9-dione (IIIa- i, IVa- i) 유도체를 합성하였다. 그러나 3-amino pyridine을 6-(α-acetyl-α-ehtoxycarbony-methyl) -7-chloroquinoline-5, 8-dione과 반응 시킨 결과 4개의 고리가 평면으로 연결된 화합물을 합성하였고, 4-amino pyridine을 화합물(IIa)와 반응 시켰을때는 4-amino pyridine이 염기로 작용하여 furan유도체가 합성 되었다. 이와 같이 합성된 화합물들의 항암성을 이론적으로 연구하기 위하여 우선 computer - graphics- aided-molecular modeling을 통해 DNA-Intercalator가 될 수 있을 것인지 검토해 보았고 다음으로 SRB assay를 통해 실험관 내에서 그 항암 효과를 조사하였다. 그 결과 현재 항암제로 쓰이고 있는 cis-platin과 Doxorubicin의 ED_(50)값과 비교해 보았을 때 본 실험에서 합성한 대부분 화합물들이 Cis-platin 보다 낮은 ED_(50) 값을 나타냈고 몇개의 화합물들은 Doxorubicin 보다도 더 낮은 ED_(50)값을 나타냈다. 따라서 좋은 세포 독성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.