An investigation of the proportion designs based on a molecularly targeted endpoint

Abstract

대부분의 항암물질에 대한 제1상(phase 1) 임상실험은 유의할 만한 독성이 발견될때까지 용량수준을 높여나가면서 최대허용량(maximum tolerated dose; MTD)을 찾는 것을 목적으로 한다. 최근 Hunsberger et al (Statistics in Medicine, 2005, 24, 2171-2181)은 심각한 독성을 갖지 않은 새로운 Molecularly Targeted Agents에 대하여 Proportion Design을 제안하였다. 이 Proportion Design의 목적은 특정 반응율을 최대로하는 용량을 찾는 것이다. 이에 본 논문에서는 이 Proportion Design을 일반화하고, 정확한 계산에 의해 일반화 된 Proportion Design의 핵심적인 성질을 밝히고자 한다. 그리고 정확 계산식에 따라 최종 선택된 용량에서의 기대 반응율과 실험이 끝날때까지 필요한 기대 환자수를 계산할 것이다. 이 수학적 결과에 따라 우리는 다음의 일반적 Proportion Design을 제안한다. :(2,2,1,2),(2,2,1,3),(2,3,1,2),(2,3,1,3),(2,3,1,4),(2,4,1,2);Most phase I clinical trials for anti-cancer agents base dose escalation on toxicity and are employed to find the maximum tolerated dose. Recently, Hunsberger et al (Statistics in Medicine, 2005, 24, 2171-2181) proposed the proportion designs which are useful for molecularly targeted agents, because these new agents do not yield severe toxicity. The aim of the proportion designs is to find a dose to produce a specific high response rate. We generalize the proportion designs and derive the exact formulae of key statistical properties of the generalized proportion designs. Using the exact formulae, we compute the expected response rate at the recommended dose and the expected number of patients to finish the trials. Based on the numeric results, we recommend the following generalized proportion designs: (2,2,1,2),(2,2,1,3),(2,3,1,2),(2,3,1,3),(2,3,1,4),(2,4,1,2).