A genome-wide and candidate gene association study of preterm birth in Korean pregnant women

Abstract

Preterm birth (PTB) refers to delivery before 37 weeks of gestation. Premature neonates exhibit higher neonatal morbidity and mortality rates than term neonates; therefore, it is crucial to predict and prevent PTB. Advancements enable the prediction and prevention of PTB using genetic approaches, especially by investigating its correlation with single nucleotide polymorphisms (SNPs). We aimed to identify impactive and relevant SNPs for the prediction of PTB via whole–genome sequencing analyses of the blood of 31 pregnant women with PTB (n=13) and term birth (n=18) who visited the Ewha Womans University Mokdong Hospital from November 1, 2018 to February 29, 2020. A genome-wide association study was performed using PLINK 1.9 software and 256 SNPs were selected and traced through protein-protein interactions. Moreover, a validation study by genotyping was performed on 60 other participants (preterm birth, n=30; term birth, n=30) for 25 SNPs related to ion channel binding and receptor complex pathways. Odds ratios were calculated using additive, dominant, and recessive genetic models. The risk of PTB in women with the AG allele of rs2485579 (gene name: RYR2) was significantly 4.82-fold increase, and the risk of PTB in women with the AG allele of rs6489964 (gene name: TBX5) was significantly 0.25-fold reduce. Our results suggest that rs2485579 (in RYR2) can be a genetic marker of PTB, which is considered through the association with abnormal cytoplasmic Ca2+ concentration and dysfunctional uterine contraction due to differences of RYR2 in the sarcoplasmic reticulum. ;조산은 임신 37주 이전에 분만하는 것을 말한다. 조산으로 태어난 미숙아는 만삭아보다 신생아 이환율과 사망률이 더 높다. 따라서 조산을 예측하고 예방하는 것은 아주 중요한데, 그 중 유전적인 접근법을 통해 조산을 예측하려는 시도는 계속되어 오고 있다. 본 연구에서는 조산과 단일 염기 다형성(SNP)과의 상관관계를 조사함으로써 조산을 예측할 수 있는 유전적 마커를 찾고자 하였다. 본 연구에서는 2018년 11월 1일부터 2020년 2월 29일까지 이대목동병원을 방문한 조산 임신부 13명과 만삭 출산한 임신부 18명의 혈액에 대한 전체 게놈 시퀀싱 분석을 통해 조산과 관련성이 있는 SNP를 식별하는 것을 목표로 하였다. PLINK 1.9 소프트웨어를 사용하여 Genome-wide association study를 수행했으며 단백질-단백질 상호 작용을 통해 256개의 SNP를 선택하고 추적하였다. 또한 이온 채널 결합 및 수용체 복합체 경로와 관련된 25개의 SNP에 대해 60명의 다른 참가자 (조산 30명, 만삭 출산 30명)를 대상으로 유전자형 분석을 통한 검증 연구를 수행하였다. 승산비는 가산적, 우성적, 열성 유전 모델을 사용하여 계산되었다. AG 대립유전자 rs2485579 (유전자명: RYR2)를 가진 여성의 조산 위험은 4.82배 증가했으며, rs6489964 (유전자명: TBX5)의 AG 대립유전자를 가진 여성은 조산 위험이 0.25배 감소하였다. 우리의 결과는 rs2485579가 조산의 유전적 마커일 수 있음을 시사하며, 이는 비정상적인 세포 내 Ca2+ 농도와 근형질 세망의 RYR2의 차이로 인한 자궁 수축 기능 장애와의 연관성을 통해 고려된다.