FAERS 데이터를 이용한 길테리티닙의 부작용 실마리정보 분석

Abstract

연구 배경: 길테리티닙은 급성 골수성 백혈병 치료제로서, 전반적으로 내약성이 양호하고 표준 구제 요법에 비해 개선된 것으로 알려져 있다. 길테리티닙은 FMS 유사 티로신 키나아제3(FMS–like tyrosine kinase3, FLT3) 돌연변이가 있는 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병에 대한 유일한 단일 제제로 승인된 FLT3 억제제이다. 길테리티닙이 임상시험에서 내약성이 좋았으나, 실사용 환경에서의 안전성에 대한 근거는 부족하다. 이에 따라 길테리티닙의 안전성을 검증하기 위하여 부작용 실마리정보를 탐색하고, 다른 급성 골수성 백혈병 치료제에 비해 보고 빈도가 높은 부작용을 분석하고자 한다. 연구 방법: 본 연구는 FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)에서 2013년 1분기부터 2022년 4분기까지 보고된 이상사례를 이용하여 분석하였다. 비례보고율(Proportional Reporting Ratio, PRR), 보고오즈비(Reporting Odds Ratio, ROR) 및 Information Component (IC)를 계산하여 길테리티닙의 실마리정보를 분석하였다. 그리고 도출된 실마리정보와 기타 급성 골수성 백혈병 표적치료제 약물들인 미도스타우린, 에나시데닙, 이보시데닙, 겜투주맵 오조가마이신, 베네토클락스에서 보고된 이상사례를 비교·분석한 ROR 값을 계산하였다. 연구 결과: 길테리티닙의 실마리정보 조건을 만족하는 부작용 종류는 총 69개이다. 그중 미국 식품의약국(FDA), 한국 식품의약품안전처의 package insert에 기재되어 있지 않으며 급성 골수성 백혈병이나 이미 알려진 부작용의 Standardised MedDRA Queries (SMQ)로 설명이 되지 않는 부작용은 뇌출혈(Cerebral hemorrhage), 뇌경색(Cerebral infarction), 담낭염(Cholecystitis), 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가(Blood creatine phosphokinase increased), 위장관 출혈(Gastrointestinal haemorrhage), 연하 곤란(Dysphagia) 및 간 농양(Liver abscess)이었다. 이 부작용들을 기타 급성 골수성 백혈병 표적치료제 약물들인 미도스타우린, 에나시데닙, 이보시데닙, 겜투주맵 오조가마이신, 베네토클락스의 실마리정보와 비교하였을 때, 연하 곤란 외에는 길테리티닙에 통계적으로 더 유의하게 보고되었다. 결론: 본 연구를 통해 길테리티닙의 새로운 실마리정보 7개를 도출하였다. 도출된 뇌출혈, 뇌경색, 담낭염, 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가, 위장관 출혈, 연하 곤란 그리고 간 농양은 길테리티닙의 FDA 허가사항에 추가될 필요가 있는 것으로 사료되며 임상 현장에서 약물을 사용할 때 주의 깊은 모니터링이 요구된다. 길테리티닙 실마리정보 중 가장 ROR 값이 큰 것으로 나타난 간 농양은 약물 복용 시 발생할 수 있다는 위험성을 인지하고 약물을 사용해야 할 것으로 보인다.;Background: Gilteritinib is a treatment for acute myeloid leukemia (AML) and is known to have good overall drug tolerance and improve over standard relief therapy. Gilteritinib is the only approved FMS-like tyrosine kinase 3 (FMS–like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitor as a single agent for recurrent or refractory acute myeloid leukemia with FLT3 mutations. Gilteritinib have good overall drug tolerance in clinical trials, but there is a lack of evidence for safety in real world. Accordingly, in order to verify the safety of gilteritinib, adverse events signal detection analysis and comparing higher frequency of reported adverse event than other acute myeloid leukemia treatments was needed. Material and Methods: Adverse events reported from Q1 2013 to Q4 2022 were downloaded from FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) and analyzed. Proportional Reporting Ratio (PRR), Reporting Odds Ratio (ROR) and Information Component (IC) were calculated to analyze the signal detection of gilteritinib. In addition, other drugs targeted for acute myeloid leukemia were signally detected from adverse event of midostaurin, enasidenib, ivosidenib, gemtuzumab ozogamicin and venetoclax. ROR values of other acute myeloid leukemia drugs were compared with gilteritinib. Results: Total 69 adverse events of gilteritinib were analyzed which satisfy the signal detection information. Among them, adverse events that are not listed in both the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the Ministry of Food and Drug Safety (MFDS)'s package insert and cannot be explained by AML or Standardised MedDRA Queries (SMQ) are cerebral hemorrhage, cerebral infarction, cholecystitis, blood creatine phosphokinase increased, gastrointestinal haemorrhage, dysphagia and liver abscess. These adverse events were reported statistically more significantly in gilteritinib, except for dysphagia, compared to the signal detection analysis of other drugs targeted for acute myeloid leukemia: midostaurin, enasidenib, ivosidenib, gemtuzumab ozogamicin and venetoclax. Conclusion: In this study, 7 novel signal of gilteritinib were detected: cerebral hemorrhage, cerebral infarction, cholecystitis, blood creatine phosphokinase increased, gastrointestinal haemorrhage, dysphagia and liver abscess. These novel signals of adverse events are believed to be added to gilteritinib's FDA approval label and close monitoring is considered when using drugs in clinical sites. Especially, it seems that the liver abscess, which was found to have the largest ROR value among the gilteritinib signal detection, should be aware of the risk before the drug is used.