PARP 억제제의 심장유해사례 보호효과 분석

Abstract

연구배경: PARP 억제제는 BRCA 유전자의 돌연변이를 가진 난소암, 유방암의 치료제로 사용되며 암치료에서 유망한 효과를 보여 주고 있다. PARP 억제제의 다양한 적응증에 대한 탐색과 유효성 및 안전성 평가는 지속적인 임상 중에 있으나,잠재적인 심장 독성 또는 심장독성의 예방적 효과에 대한 정보가 제한적이다. 동물시험에서 PARP 억제제가 심장 기능을 개선시키는 제시된 바 있어, 체계적인 문헌 고찰 및 Real world data 분석을 통해 심장 PARP 억제제의 심장유해사례 보호 효과를 제시하는 것을 목표로 한다. 연구방법: 관련 문헌을 식별하기 위해 체계적 문헌고찰을 시행하였다. Pubmed, Embase, Scopus를 통해 2023년 3월 27일까지 출판된 논문을 검색하였다. 또한 FAERS (FDA Adverse Event Reporting System )에서 2013년 1분기부터 2022년 4분기까지 보고된 유해사례를 다운받아 분석에 사용하였다. Bevacizumab, Nivolumab, Carboplatin, Atezolizumab, Paclitaxel에 대하여 PARP 억제제 병용 유무에 따른 심장유해사례의 보고오즈비 (ROR, Reporting Odds Ratio)를 계산하였다. 연구결과: PARP 억제제의 심장 보호 효과에 대해 보고된 451편의 문헌을 식별하였다. 이중 문헌 선정/제외 기준을 충족하는 32편 (동물 대상 24편, 인간대상 8편)을 분석 대상 연구로 포함하였다. 동물 대상 및 인간대상 연구를 나누어 심장유해사례 보호 효과에 대한 연구 결과를 요약하였다. 동물 대상의 연구에서 PARP 억제제의 단독 사용 혹은 다른 약제와 병용 사용 시 심장유해사례의 보호효과를 입증하는 문헌결과를 확인할 수 있었다. 인간 대상 연구의 문헌의 경우 심장유해사례의 보고효과를 입증할 수 있는 분명한 인과결과가 제시된 문헌은 확인하지 못하였다. 10년간의 FAERS에 보고된 분기별 보고 자료에 대한 기술적 통계를 시행하였고, PARP 억제제 병용 시 심장유해사례의 보고 빈도가 감소하는 것으로 평가하였다. Carboplatin의 ROR값은 0.13 (95% CI: 0.01-2.14)로 가장 작았고, Atezolizumab의 ROR은 0.67(95% CI: 0.04-10.83), Paclitaxel의 ROR은 0.34(95% CI: 0.02-5.48)로 확인하였다. Bevacizumab의 ROR은 0.99 (95% CI: 0.41-2.40)로 심장유해사례 보호효과가 없는 것으로 보였고, Nivolumab의 경우 ROR 값이 1.50(95% CI: 0.37-6.04)로 심장유해사례의 빈도가 약간 증가되는 것으로 평가되었다. 결론: 동물대상으로 진행된 선행 연구를 통해 심장유해사례에 대한 보호 효과가 있을 것으로 짐작된다. 심장유해사례 예방 효과에 대해서는 사람대상 연구에서 검증된 적이 없으나 FAERS 데이터 분석을 통해 PARP 억제제의 병용 시 심장유해사례가 줄어드는 경향이 있는 것으로 확인하였다. PARP 억제제에 대하여 알려지지 않은 심장보고 효과를 밝히기 위한 추가연구가 필요하며, 해당 논문의 결과 분석을 바탕으로 PARP 억제제의 새로운 적응증 탐색에 대한 근거를 제시할 수 있길 바란다. ;Background: PARP inhibitors have been used as therapeutic agents for ovarian and breast cancers with BRCA mutations, showing promising effects in cancer treatment. While exploration of various indications, efficacy, and safety evaluation of PARP inhibitors is ongoing in clinical trials, their potential cardioprotective effects remains limited. Previous animal studies have suggested that PARP inhibitors improve cardiac function. Therefore, this study aims to provide evidence of the cardioprotective effects of PARP inhibitor through a systematic review and real-world data analysis. Methods: A systematic review was conducted to identify relevant studies. PubMed, Embase, and Scopus databases were searched for publications up to March 27, 2023. Additionally, adverse event reports from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) between the first quarter of 2013 and the fourth quarter of 2022 were retrieved and used for analysis. Reporting odds ratios (ROR) for cardiac adverse events were calculated for Bevacizumab, Nivolumab, Carboplatin, Atezolizumab, and Paclitaxel with and without concomitant use of PARP inhibitors. Results: A total of 451 publications reporting on the cardioprotective effects of PARP inhibitors were identified. Among them, 32 studies (24 animal studies and 8 human studies) were eligible for analysis. The results were summarized separately for animal and human studies regarding the cardioprotective effects against cardiac adverse events. Animal studies provided evidence supporting the cardioprotective effects of PARP inhibitors, either as monotherapy or in combination with other drugs. However, there was a lack of clear causal evidence regarding the reporting of cardiac adverse events in human studies. Descriptive statistics were conducted on quarterly reporting data from FAERS over a 10-year period, indicating a decrease in the frequency of reported cardiac adverse events when PARP inhibitors were used concomitantly. The ROR value for Carboplatin was 0.13 (95% CI: 0.01-2.14), indicating the lowest risk, while the ROR for Atezolizumab was 0.67 (95% CI: 0.04-10.83) and for Paclitaxel was 0.34 (95% CI: 0.02-5.48). The ROR for Bevacizumab was 0.99 (95% CI: 0.41-2.40), suggesting no protective effect against cardiac adverse events, and for Nivolumab, the ROR value was 1.50 (95% CI: 0.37-6.04), indicating a slight increase in the frequency of cardiac adverse events. Conclusion: Previous animal studies suggest potential cardioprotective effects against cardiac adverse events. Although no conclusive evidence of cardioprotective effects has been verified in human studies, analysis of FAERS data supports a trend of reduced cardiac adverse events when PARP inhibitors are used concomitantly. Further research is needed to uncover the unknown cardiac effects of PARP inhibitors, and the results of this study can prove evidence for exploring new indications for PARP inhibitors.