Radical Hydrodifluoromethylation of Unsaturated C−C bonds via an Electroreductively Triggered Two-Pronged Approach

Abstract

Organic molecules containing CF2H groups have been actively studied so far, showing excellent ability in the pharmaceutical field. In particular, the difluoromethylation strategy of unsaturated alkenes using a CF2H radical has attracted attention as a major synthesis method for difluoromethylated hydrocarbons. However, previous studies have included the occurrence of oxidative chemical species that limit the applicable aspects of the reaction. Herein, We report radical hydrodifluoromethylation of unsaturated C−C bonds via an electroreductively single-electron transfer or hydrogen-atom transfer approach. According to the proposed mechanism, the remarkable point of the current strategy is the matching of various redox processes under strongly reduced electrochemical conditions. The reaction conditions can be selected based on the electronic properties of the desired substrate, which enables a hydrodifluoromethylation of both unactivated and activated alkenes. Notably, the method can induce the geminal (bis) difluoromethylated product in just one step through a continuous CF2H radical insertion process in alkanes, and access to the 1,1,3,3 tetrafluoropropan-2-yl functional group, which has never been known. The late-stage hydrodifluoromethylation of a well-known drug is also presented.;최근 디플루오로메틸(CF2H) 전구체를 유기 분자에 도입하는 것은 제약 활성을 제어하는 데 있어서 지닌 탁월한 능력으로 인해 매우 주목받은 연구 분야가 되어 왔다. 이러한 맥락에서, 디플루오로메틸 라디칼(difluoromethyl radical)에 의해 매개되는 불포화 C－C π 결합의 디플루오로메틸화(difluoromethylation)는 디플루오로메틸화 탄화수소의 접근을 허용하는 중심 전략이 되었다. 그러나, 선행 연구는 반응의 일반성과 효용성 측면에서 제한을 두게 하는 산화성 화학종의 발생을 요 한다는 문제점을 지닌다. 여기서 우리는 전기적 환원법을 이용한 두 가지 접근법을 통해 불포화된 C－C 결합의 라디칼 히드로디플루오로메틸화( radical hydrodifluoromethylation) 방법론을 보고한다. 제안한 메커니즘적 조사에 따르면, 현재 전략의 두드러진 차이점은 높게 환원이 가능한 전기 촉매 조건하에서 여러 산화 환원 과정의 맞물림에서 비롯된다. 반응 조건은 선정된 알켄(alkene)의 전기적 특성에 기반하여 조정할 수 있으며, 이는 활성화되지 않은 알켄과 활성화된 알켄 모두의 히드로디플루오로메틸화가 가능하다. 특히, 새로 개발된 프로토콜은 알킨(alkyne)이 연속적으로 히드로디플루오로메틸화를 겪게 함으로써 활용도가 낮은 1,1,3,3-테트라플루오로프로판-2-일(1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-yl) 작용기에 대한 접근을 부여하여 알킨의 다중 디플루오로메틸화의 첫 번째 반응 예를 보여준다. 현재 프로토콜의 합성 유틸리티는 생물학적 관련 구조 및 약물 작용 발생단의 유도체화 또한 적용하여 성공적으로 설명되었다.