Synthetic Utilities of Glycerol Carbonate

Abstract

한정된 석유 매장량과 화석 연료 사용으로 인한 환경 문제가 심각해짐에 따라 대체 에너지의 필요성이 높아지고 있다. 재생 에너지 중 하나인 바이오디젤은 화석 연료의 대체제로 식물성 기름이나 동물성 지방에서 에스테르 교환 반응을 통해 부산물인 글리세롤과 함께 얻어진다. 이미 2019년에 세계 바이오디젤 생산량은 410억 리터에 도달하였으며 이에 따라 글리세롤의 생산량도 늘어나게 되었다. 바이오디젤의 부산물로 얻어지는 저급 글리세롤은 가공한 후 판매해야 하는데 이러한 공정 과정에 드는 비용이 폐기하는 비용보다 높아 글리세롤의 처리에 대한 필요성에 주목하게 되었다. 빌딩블록은 표적 화합물을 합성할 때 사용하는 물질로, 합성 과정에서 중요한 작용기 혹은 구조를 도입하는 데 사용된다. 이 중 탄소가 3개 이상 포함된 경우 유용한 카이랄 빌딩 블록으로 사용될 수 있다. 글리세롤은 탄소 3개에 hydroxyl기를 갖는 단순하고 대칭성 분자로, 선택적으로 카이랄성을 부여할 수 있다면 유용한 카이랄 빌딩 블록으로 사용될 수 있다. 이러한 카이랄 물질을 합성하기 위해서 천연 카이랄 화합물, 카이랄 시약을 사용하거나 혹은 분리 기술을 이용한다. 가장 보편적으로 사용되는 분리 기술 중 하나인 카이랄 크로마토그래피 기법은 선형적이고 반복적인 분리가 요구되며 이동상이 낭비되는 단점이 있어 large-scale에서는 선호되지 않는다. 반면 Simulated moving bed (SMB)는 연속적인 분리 과정을 통해 기존의 크로마토그래피 기법의 단점을 보완한 기법으로 대량 생산 과정에 사용되는 기법이다. 만약 단일 용매 조건에서 SMB를 수행할 수 있다면 이동상을 재사용하여 효율성을 증가시킬 수 있다는 장점을 갖는다. 이를 이용하기 위해 단일 용매 하에서 HPLC로 glycerol carbonate 유도체들의 광학 이성질체 분리를 시도하였고 적절한 glycerol carbonate 유도체들을 찾았다. 기존에 알려진 글리세롤의 단일 유도체화 과정은 선택적으로 원하는 화합물만 얻을 수 없다는 한계를 갖는다. 글리세롤의 다른 유도체인 glycerol carbonate은 비교적 단순하고 입체화학의 문제를 갖지 않으며 합성될 수 있다는 이점을 갖는다. 또한 glycerol carbonate의 고리 개환 반응을 수행할 수 있다면 더 많은 영역에 활용될 수 있기 때문에 본 논문에서는 고리 개환 반응을 통한 물질의 합성을 시도하였다. 특히, oxazolidinone 계열의 linezolid와 β-block인 propranolol을 합성하여 글리세롤 유도체인 glycerol carbonate의 합성적 유용성을 보이고자 하였다. Glycerol carbonate의 고리 개환 반응은 C-3의 작용기에 영향을 많이 받으며 특정 친핵체에서 가능하다는 특징을 갖는다. 따라서 비교적 안정한 작용기인 phthalimide와 naphthol을 도입한 후 고리 개환 반응을 진행했다. 또한, 고리 개환 과정에서 아민 계열의 염기가 이 과정을 촉진하는 것이 확인되었으며 염기의 양, 용매, 온도에 따라 수득률이 달라지는 경향을 볼 수 있었다. Linezolid의 경우 고리 개환 과정을 거쳐 3-fluoro-4-morpholino aniline의 치환 반응을 통해 N-aryl product을 합성하였다. 이후 oxazolidinone 고리 형성, 탈보호, 아세틸화 반응을 통해 linezolid를 합성하였다. Propranolol의 경우 고리 개환 반응 중 epoxide와 유사한 거동을 보였는데, LiI가 C-1과 C-2 모두 공격하여 2°alcohol과 1°alcohol을 30:1의 비율로 생성하는 것을 확인하였다. 이후 염기와 함께 isopropylamine을 반응시켜 epoxide를 거쳐 propranolol을 합성하였다. ;With the increasing concerns about oil depletion and environmental issues resulting from fossil fuel usage, the research on alternative sources is ongoing. As one of the renewable energies, biodiesel is a promising alternative to fossil fuel. It is produced from vegetable oil or animal fats by transesterification reaction and is accompanied by the formation of the byproduct glycerol. Since biodiesel production increases, research on the utilization of its byproduct glycerol is required. The building block in chemistry indicates an imaginary fragment of the target compound. By introducing important functional groups, it facilitates the synthesis of the desired compound. If the synthesis of value-added materials using cheap building blocks is possible, the efficiency will be high. Building blocks with at least 3 carbons or more can be used as useful chiral compounds. To synthesize chiral product, using natural chiral compound or chiral reagent and resolution of the racemate is used. Among them, resolution is the most widely used technique. Chiral chromatography, as one of resolution method, have demerits such as linearity, repeated processes, and waste of the mobile phase. The simulated moving bed technique (SMB) overcomes the disadvantages of the classical chromatography technique. For example, SMB can separate racemate in continuous with large scale. So, its efficiency would be improved if this can be done in a single solvent system of the mobile phase. Glycerol is a simple polyol, achiral compound with three hydroxyl groups on each carbon backbone. Due to its structural symmetry that glycerol has, selective derivatization is required to use it as a chiral building block. Glycerol carbonate is a chiral derivative of glycerol, which is an easily prepared and active form of glycerol. In addition, if ring-opening of glycerol carbonate is possible, it can be applied to various synthetic reactions. Herein, the research has been conducted to synthesize pharmaceuticals through the ring-opening reaction of glycerol carbonate to demonstrating its potential as a chiral building block. Especially, synthesis of linezolid and propranolol has been performed in this research. The ring-opening of cyclic carbonate has been performed with a certain nucleophile and affected by the substrate on C-3. Linezolid has been synthesized by a substitution reaction of amine after ring-opening of a cyclic carbonate with LiI. Among the cyclic carbonates with N-function, only the azide and phthalimide groups has been able to open the ring. Considering the stability when carried out on a large-scale, it has been decided to proceed with the ring-opening reaction in the phthalimide group. To synthesize propranolol, ring-opening has been conducted with LiI after introducing the naphthol group at C-3. In this step, primary and secondary alcohol have been observed and propranolol has been synthesized through epoxide.