A Randomized Clinical Trial of Multidomain Intervention With Nutritional Supplements in Alzheimer’s Disease With Early Stage of Cognitive Impairment

Abstract

연구 배경과 목적: 알츠하이머병 치매는 가장 흔한 신경퇴행성질환의 하나이다. 효과적인 치료 약물이 부재한 가운데, 신체 운동, 심뇌혈관 위험인자 조절, 인지 훈련, 사회활동 증진 등 다양한 비약물적 치료가 시도되었으나 단독 치료들 각각은 알츠하이머병 치매 예방과 조절에 임상적으로 활용하기에 충분한 효과를 입증하지 못하였거나 작은 효과만을 나타냈다. 최근에는 기존의 단독 요법들을 하나의 큰 프로그램 아래 모아 진행하는 다중영역 인지중재치료가 유망한 치료법으로 조명받고 있다. Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER) 연구는 이러한 다중영역 인지중재치료가 일반 노령인구에서 인지 기능을 호전시킬 수 있다는 결과를 제시한 대규모 코호트 연구 중 하나이다. SoUth Korean study to PrEvent cognitive impaiRment and protect BRAIN health through lifestyle intervention in at-risk elderly people (SUPERBRAIN)은 이 FINGER 연구의 세계적 네트워크의 한 축으로, 한국인을 위해 고안된 다중영역 인지중재치료 연구이며 일반 인구를 대상으로 한 적합성 평가 연구에서 24주간의 중재가 임상적으로 유의한 인지기능 개선 효과를 보였다. 이러한 다중영역 인지중재치료의 효과를 얻기 위해서는 치료에 적합한 대상자들을 선별하는 것이 중요하다. 대규모 다중영역 인지중재치료 연구 중 하나였던 Multidomain Alzheimer Preventive Trial (MAPT)의 하위 연구에서 amyloid positron emission tomography (PET) 검사 양성 소견을 보이는 군이 다중영역 인지중재치료의 대상으로 적합할 수 있다는 가능성을 보여주었다. 이에 본 연구에서는 알츠하이머병으로 진단된 초기 인지장애 환자들에게 SUPERBRAIN 기반의 다중영역 인지중재치료가 효과가 있는지 확인하고자 하였다. 본 연구를 위해 SUPERBRAIN 프로그램에 더하여 즉시 섭취할 수 있는 형태의 영양보충식품을 함께 제공하는 다중영역 인지중재치료 방법을 고안하였고, 알츠하이머병 초기 인지장애 환자에서 이러한 다중영역 인지중재치료가 영양보충식품만 섭취하거나 전혀 중재치료를 받지 않은 경우에 비해 인지 기능, 신체 활동 능력, 영양 지표와 혈중 염증지표 및 뇌 영양인자를 유의하게 변화시키는지 확인하고자 하였다. 연구 방법: 본 연구는 단일기관, 결과 평가자 눈가림 무작위대조군 연구이다. 경도인지장애 혹은 초기 치매 환자 중 아밀로이드 양전자 단층촬영 검사에서 아밀로이드 양성으로 확인된 환자를 세 개의 군으로 무작위 배정하였다. 세 개의 군은 각각 다중영역 인지중재치료와 함께 영양보충식품을 섭취하도록 한 다중영역 인지중재치료군, 다중영역 중재 없이 영양보충식품만 섭취하도록 한 영양보충식품군, 대조군이었다. 중재 기간은 총 8주였다. 스크리닝과 등록 및 진행 과정에서 발생한 중도 탈락을 제외하고 최종 46명(다중영역 인지중재치료군 15명, 영양보충식품군 15명, 대조군 16명)을 대상으로 분석을 진행하였다. 인지기능은 반복형 신경심리평가 배터리(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)의 total scale index score로 평가하였다. 그 외에도 한국형 간이정신상태검사 2(Korean Mini-Mental Status Examination-2, K-MMSE-2), 임상치매척도, 일상활동평가도구, 전반적퇴화척도검사를 통해 다중영역 인지중재 치료 전과 후의 신경심리상태를 평가하였으며 신체활동능력, 영양상태 및 체성분에 대해서도 개별 평가 척도를 사용하여 중재 전후의 변화를 비교하였다. 마지막으로 혈중 신경영양인자 및 코티솔의 농도 변화를 측정하였다. 8주간의 중재 후에 세 그룹의 평가 지표의 변화를 비교하기 위해 기저 점수를 공변량으로 하여 공분산분석을 시행하였다. 연구 결과: RBANS의 총 척도 지수 점수 변화가 그룹별로 유의하게 차이가 있었으며(p<0.001), 사후 분석에서 다중영역 인지중재치료군의 총 척도 지수 점수 변화가 영양보충식품군이나 대조군에 비교하여 각각 유의하게 높았다. RBANS 세부 평가 영역 중에서는 시공간구성(p<0.001)과 주의력(p=0.033)에서 8주의 중재 후 지수 점수 변화에 유의한 차이가 나타났다. 사후분석에서 영양보충식품군은 대조군에 비해 통계적으로 유의한 차이를 나타내지는 못하였으나 총 척도 지수 점수와(p=0.077) 시공간구성 지수 점수에서(p=0.053) 경계 수준의 유의성으로 대조군보다 나은 결과를 보였다. K-MMSE 2 점수의 변화도 그룹간에 유의한 차이를 보였으며(p=0.004) 다중영역 인지중재치료군이 대조군보다 유의하게 높았다(p=0.003). 신체활동능력 지표 중 30초간 앉았다 일어서기(지구력 평가), 간편신체기능검사(Short Physical Performance Battery, SPPB)와 영양지표인 노인영양계수(Nutrition Quotient for Elderly, NQ-E)에서 역시 다중영역 인지중재치료군이 대조군에 비해 유의하게 높은 호전 효과를 나타냈다. 혈중 신경영양인자의 경우 통계적 유의성은 보이지 않았으나, 두 중재군에서는 혈중 신경영양인자의 농도가 증가하고, 대조군에서는 혈중 신경영양인자의 농도가 감소하는 경향성을 보였다. 연구 결론: 본 연구는 알츠하이머병으로 진단된 초기 인지장애 환자에서 다중영역 인지중재치료가 대조군에 비하여 인지기능, 신체 활동 능력과 영양 지표를 유의하게 개선함을 확인하였다. ;Multimodal lifestyle intervention is a convincing approach to preventing cognitive impairment in the population at risk of dementia. The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER) study is a renowned project, as it presents the clinical efficacy of a multidomain intervention. The SoUth Korean study to PrEvent cognitive impaiRment and protect BRAIN health through lifestyle intervention in elderly people at risk (SUPERBRAIN), a part of the World-Wide FINGERS (WW-FINGERS) Network, is also a multidomain intervention program designed to fit the Korean context. For successful multidomain intervention, selecting the appropriate study participants for treatment is important. An ancillary study of the Multidomain Alzheimer Prevention Trial (MAPT), a large-scale multidomain intervention trial, revealed that positivity amyloid positron emission tomography (PET) could be a suitable indication for multidomain intervention. Therefore, this study attempted to assess the effectiveness of the SUPERBRAIN-based multidomain intervention therapy in Alzheimer's disease patients with early stage of cognitive impairment. Targeting the study population with early-stage cognitive impairment, we enhanced the original SUPERBRAIN protocol by adding a ready-to-eat form of nutritional supplements. Thus, this study aimed to demonstrate the superiority of the multidomain intervention with nutritional supplements to negative control in cognitive functions, caregiver burden, physical performance, and nutrition. Forty-six participants who were positive in the amyloid PET study and diagnosed with mild cognitive impairment or early-stage dementia were randomized into three groups: treatment group A, multidomain intervention, based on the SUPERBRAIN program, with ready-made nutritional supplements; treatment group B, nutritional supplements only group; and a wait-list control group. The program was for eight weeks. The primary outcome was a change in the total scale index score of Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) after eight weeks of training. The secondary outcomes included measurements for other neuropsychiatric status, caregiver burden, physical performance, body composition, and nutritional status. Analysis of covariance (covariates: baseline score of each outcome) was performed to compare the changes in the outcomes between the baseline and post-intervention in the three groups. Changes in the total scale index score of the RBANS differed significantly by group (p <0.001). In the post-hoc analysis, the change in the total scale index score of treatment group A was more significant than that of treatment group B and the control group. In the RBANS subdomain index scores, the change in the index score in visuoconstruction (p<0.001) and attention (p=0.033) significantly differed. Treatment group B did not significantly differ from the control group; however, borderline significance in the total scale index score (p=0.077) and visuoconstruction index score (p=0.053) was observed. Changes in the Korean Mini-Mental Status Examination-2 (K-MMSE-2) scores also significantly differed among the groups (p=0.004), and that of treatment group A was significantly larger than that of the control group (p=0.003). Sit-stand for 30 seconds (endurance evaluation), short physical performance battery (SPPB), and nutrition index Nutrition Quotient for Elderly (NQ-E) also revealed significant improvement than the control group. The serum concentration of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) increased in both treatment groups A and B after the eight weeks, while it decreased in the control group. This study revealed that the SUPERBRAIN-based multidomain intervention with nutritional supplements significantly improved cognitive function, physical performance, and nutritional status in Alzheimer's disease patients with early stage of cognitive impairment.