Combination Treatment of Amantadine and Transcranial Direct Current Stimulation in Repetitive Mild Traumatic Brain Injury of a Rat Model

Abstract

Amantadine and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been investigated as treatment options for patients with traumatic brain injury (TBI). Only a few studies have investigated the combination of amantadine and tDCS. The aim of this study was to investigate the effects of a combination treatment of amantadine and tDCS in a rat model of repetitive mild traumatic brain injury (mTBI). Forty repetitive mTBI rats were assigned to four groups: the combination of amantadine and tDCS, amantadine alone, tDCS alone, and the control (n=10 in each group). Behavior was evaluated using the rotarod test (motor coordination and balance) and the novel object test (memory). Motor-evoked potentials (MEPs) were measured to evaluate cortical excitability. After 30 days, the rats were sacrificed, and immunohistochemical detection of glial fibrillary acid protein (GFAP) was performed in brain tissues. All treatment groups showed significant improvements in the behavioral tests, mostly in the combination group. The combination group exhibited a significant increase in duration (p<0.01) and maximal speed on rotarod (p<0.01), novel object ratio (p=0.05), and MEP amplitude (p=0.05) after treatment. The combination group demonstrated a significant increase in the novel object ratio compared with the tDCS group (p=0.04). The GFAP integral intensity of the left motor cortex and hippocampus was lowest in the combination group. Combination treatment with amantadine and tDCS had positive effects on behavioral and cognitive recovery in repetitive mTBI rats. This combination treatment can be a treatment option for patients with repetitive mTBI.;아만타딘과 경두개 직류 자극법(tDCS)은 뇌손상 환자에 효과가 있는 치료법으로 연구되어왔다. 그러나 두 가지 치료를 함께하는 복합치료에 대해서는 거의 연구된 바가 없다. 본 연구는 반복적이고 경미한 외상성 뇌손상 쥐 모델에서 아만타딘과 tDCS를 함께 사용하는 복합치료의 효과를 알아보기 위한 연구이다. 총 40마리의 반복적인 경미한 외상성 뇌손상 쥐를 대상으로 하였으며 이들은 각각 대조군, 아만타딘 주사치료만 시행하는 아만타딘군, tDCS치료만을 시행하는 tDCS군, 아만타딘 주사치료와 tDCS치료를 시행하는 복합치료군에 배정되었다 (각 군은10마리). 행동평가를 위해 rotarod검사(운동조화, 균형능력)와 novel object 검사(기억능력)을 시행하였고 대뇌피질의 흥분성은 운동유발전위(MEP)로 측정하였다. 각 치료가 뇌에 미치는 영향을 확인하기 위해 30일 후 쥐의 뇌조직을 얻어 유리섬유단백질(GFAP)을 이용한 조직학적 검사를 시행하였다. 치료 후 모든 치료군(아만타딘군, tDCS군, 복합치료군)은 행동실험 결과상 유의한 향상을 보였으며 복합치료군에서 가장 큰 향상을 보였다. 복합치료군은 치료 후에 rotarod를 타는 시간 (p<0.01), rotarod를 타는 최대 속도 (p<0.01), novel object ratio (p=0.05)와 MEP amplitude (p=0.05)에서 유의한 호전을 보였다. Combination군은 tDCS군과 비교하였을 때 novel object ratio에서 유의하게 더 큰 호전을 보였다 (p=0.04). GFAP 조직학적 검사에서 GFAP전체강도가 복합치료군에서 가장 낮게 관찰되었다. 반복적이고 경미한 뇌손상 쥐모델에서 아만타딘과 tDCS의 복합치료는 행동과 인지기능 회복에 긍정적인 효과를 가지고 있었다. 따라서 반복적인 경미한 뇌손상 환자에서 아만타딘과 tDCS의 복합치료가 치료방법으로 고려될 수 있을 것으로 기대한다.