Studies on the characteristics of microglia as a bridge of innate and adaptive immune responses in the inflammation-associated brain disease

Abstract

Microglia function as a key player of host defense system in the inflammatory-mediated brain disease. Microglia are classified as macrophages of the central nervous system, and they are important role for the immune surveillance and immune homeostasis. In this study, I investigated this issue in three parts and reported that microglia may have a potential regulatory role in inflammatory brain disease. I detected the distinctive activated properties of microglia in Parkinson’s disease on the first part, and therapeutic interventions that correct those abnormal state for microglia on the second part. In the final part, I sought to find out that microglia may play a functional bridge between innate and adaptive immune responses. In the first part, I detected the role of microglia in neurodegenerative disease such as Parkinson’s disease. I investigated the underlying mechanisms responsible for the harmful effects of rotenoneexposed microglia in the Parkinson’s disease. I showed that MPO, that is undetectable under normal conditions, is increased after rotenone-exposure and acts a double-edged sword in regulating inflammatory response of rotenone-exposed microglia. In the second part, I screened anti-oxidative flavonoids, responsible for MPO inhibition, to resolve this pathological condition. I found that resveratrol significantly reduced myeloperoxidase levels but did not trigger microglial over-activation and malfunction. Thus, these findings provide a new range of therapeutic applications for resveratrol as an efficient MPO modulator in disease associated with abnormal MPO levels. In the third part, I searched how microglia respond brain tumor and crosstalk with adaptive immune cells. I showed that microglial TLR2 system rapidly response to brain tumor and their MHC class I molecules are dependent on TLR2 signaling in brain tumor environment. Finally, data provide remarkable evidence that microglial TLR2-MHC I axis play a critical regulatory role in modulating innate and adaptive immunity. Altogether, microglia may represent a CNS immune response, which actively participate on microglia-neuron crosstalk or microglia-adaptive immune cell crosstalk. A better understanding of the mechanisms behind microglial role in inflammatory condition will potentially guide therapeutic interventions to improve neurological outcome after the onset of the brain disease.;소교세포 (Microglia)는 뇌와 척수에 위치한 대식세포로서 중추 신경계의 면역에서 선천 면역 세포로서 핵심적인 역할을 담당한다. 뇌 염증 반응은 감염이나 외상에 대항 하는 숙주의 방어 과정이다. 본 연구에서는 뇌 염증 반응에서 소교세포의 역할을 세 파트의 연구를 통해 제시하였다. 첫 번째 파트에서는 파킨슨 질환에서 소교세포의 비정상적인 활성화를, 두 번째 파트에서는 소교세포의 비정상적인 활성화의 치료를 탐색하였다. 마지막 파트에서는 뇌의 암 미세환경에서 소교세포에 의한 선천면역과 후천면역의 가교로서의 역할을 탐색하였다. 첫 번째 파트에서 파킨슨 질환과 같이 신경 퇴행성 질환에서 나타나는 뇌의 염증반응에서 소교세포의 역할을 탐색하였다. 본 파트에서는 파킨슨 질환의 병인 중 하나로 알려진 rotenone에 의한 소교세포의 비정상적인 활성화 기전에서 myeloperoxidase (MPO)의 연관성을 확인하였다. 소교세포에서 MPO는 원래 발현되지 않지만 rotenone에 의한 염증반응의 조절자로서 작용함을 제시하였다. 두 번째 파트에서 앞선 연구를 바탕으로 소교세포의 MPO를 억제하면서 뇌염증 환경을 완화시키는 물질을 탐색하였다, 그 결과 적포도주에 풍부한 천연물질로서 resveratrol 성분이 MPO의 발현 및 소교세포의 비정상적인 활성을 줄이는데 탁월한 효과를 나타냄을 확인함였다. 따라서 resveratrol에 의한 MPO의 조절 기전을 통해 파킨슨 질환의 치료제로서의 가능성을 제시하였다. 세 번째 파트에서 소교세포가 뇌 조직의 초기 암 미세 환경에서 어떻게 반응하고 후천 면역과 상호 반응하는지를 탐색하였다. 암 미세 환경에서 소교세포는 암세포에 대한 초기 대응에서 toll-like receptor (TLR)2를 증가시키며 염증반응이 증가되었다. 주목할 만한 것은 쥐의 뇌암모델을 통한 소교세포의 면역반응에서 TLR2와 주조직 적합 복합체 (major histocompatibility complex, MHC) class I의 발현이 의존적임을 밝혔다. 결과적으로, 소교세포는 TLR2-MHC-I 축을 통해 암 미세환경에서 선천 면역과 후천 면역의 중요한 조절자로 작용함을 제시하였다. 세 편의 파트를 종합하여, 소교세포가 염증성 뇌질환서 신경세포 또는 후천 면역세포와의 상호작용을 통해 중추 신경계의 염증반응을 조절하고 있으며 소교세포의 활성화 기전을 정확히 이해하는 것이 중추신경계 질병을 조절할 수 있는 가능성을 제시한다.