Utilization of Glycerol

Abstract

These days, the world is obsessed with finding alternative energy source of fossil fuel. The biodiesel from lipids including vegetable oil and waste oil has stood out as superb alternative fuel. When biodiesel is produced by transesterification of crude fat, glycerol is produced as byproduct. Thus, the over-supply of glycerol has increased as the consumption of biodiesel has increased. By comparison glycerol overflow, the treatment process of excess crude glycerol has not been prepared properly. The chiral building block is crucial ingredient in synthesis chemistry. Building blocks, inexpensive and abundant materials, can develop to high value and complex molecules. The building block helps to approach to target molecules more easily and to introduce significant functional groups to molecule. The property of successive molecules can be arranged by what kind of building block used. Building block needs at least three carbons for having chirality. Therefore, three carbons chiral building blocks have the highest utility. The chirality is generating in various methods. In laboratory, each enantiomer can be separated from racemate mostly by resolution. There are nonchromatographic resolution including classic resolutions and kinetic resolutions. Chiral chromatography has been rising as convenient method for analysis and separation of enantiomers. The simulated moving bed technique has enabled the industrial-scale chromatographic resolution of chiral compounds. Glycerol has achiral compounds having three carbon. It has potentiality that converse to a high-valuable precursors and carbons-source of pharmaceutical derivatives with supplying three carbons backbone. Also, conversion one of hydroxyl groups grants chirality to glycerol then glycerol derivatives can react like chiral building blocks. The medicinal compounds synthesized enantio-purely with chiral building blocks derived from glycerol. Also, each enantiomer can be obtained by resolution. Herein, the glycerol would be converted cyclic sulfate, which was higher reactive level synthon. The utility of chiral building block made from glycerol would be proven by synthesis with cyclic sulfate. Propranolol which is non-selective beta-blocker to treats high blood pressure, was selected as target molecule. Activation glycerol to cyclic sulfate was conducted to add new functional groups to three carbons backbone. The intermediate from glycerol to cyclic sulfate is formed by protection of one hydroxyl group in glycerol. The cyclic sulfate from protected glycerol had seemed similar reactivity level with glycidol, however, cyclic sulfate was more advanced building block introducing two nucleophiles by using epoxide made in latter synthesis process. Thus, as had synthesized via cyclic sulfate, only one activation was needed. TBDPS group was selected for finding synthesized route and optimization of reaction conditions. p-Nitrobenzoate group was selected for shortening synthesis steps of which effectiveness was conformed with TBDPS-group. Also, for examining the establishment of stereochemical fluctuation in synthetic route, (2S)-propranolol was obtained by asymmetric synthesis with AD-mix-β.;19세기 산업 혁명 이래로, 주 에너지 생산 자원으로서 화석 연료의 의존도는 높아지고 있지만, 화석 연료는 점점 고갈되고 있다. 따라서 화석 연료를 대체할 만한 신∙재생 에너지에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 바이오디젤은 식물성 유지와 동물성 기름을 원료로 얻어지는 연료이다. 하나의 트리아실글리세라이드를 메탄올과 반응시키면, 생산물의 85%는 바이오디젤로 14%는 글리세롤로 얻어진다. 바이오디젤의 수요가 증가함에 따라, 부산물인 글리세롤의 생산량도 크게 증가하였다. 글리세롤의 공급이 증가하면서 글리세롤의 가격은 큰 하락세를 보였다. 얻어진 저급 글리세롤은 판매를 하기 위해서 몇 가지 공정을 거쳐야 한다. 이 때 발생하는 높은 처리 비용 때문에 잉여의 글리세롤은 단순 소각시키는 실정이다. 크고 복잡한 분자를 합성하기 위해 저렴하고 쉽게 찾을 수 있는 물질들을 사용하는 데, 이 기저 물질들을 빌딩 블록이라고 한다. 빌딩 블록을통해 중요한 원자나 작용기를 분자로 도입할 수 있다. 따라서 빌딩 블록들은 작을수록 다양하게 응용할 수 있으며 효용성이 높아진다. 입체화학 관점에서 보자면, 카이랄 빌딩 블록은 최소 세 개의 탄소를 가져야한다. 실제 실험실에서는 입체화학을 조절하기 위해 분할 기법을 가장 많이 사용한다. 분할 과정은 오래 전부터 사용된 기술이지만 실제 적용에는 어려움이 있어 산업에서 사용하지 않았다. 하지만 현대에는 SMB (Simulated moving bed) 기법의 발달로 인해 대량의 공정도 가능하게 되었다. 글리세롤은 탄소 세 개를 가지고 있는 단순한 구조의 분자로 빌딩 블록으로써 응용 방법이 무궁무진한 물질이다. 또한 글리세롤은 대칭 분자이지만, 비대칭성을 부과하면 가장 간단하고, 가장 유용한 카이랄 빌딩 블록으로 활용할 수 있다. 글리세롤로부터 얻어진 카이랄 빌딩 블록을 이용해 합성된 물질은 분할 과정을 거쳐 enantio-pure한 물질로 얻어질 수 있다. 본 논문에서는 바이오디젤의 부산물인 글리세롤의 빌딩 블록으로서 효용성을 확인하기 위해, 베타차단자 계열 고혈압, 협심증, 부정맥 치료제인 프로프라놀롤을 합성하고자 한다. 프로프라놀롤 합성 경로는, 글리세롤에서 활성화된 cyclic sulfate를 활용하여 설계되었다. 글리세롤을 cyclic sulfate로 합성하기 위해 hydroxyl기의 보호가 필요했는데, 이 때 보호기는 TBDPS-기와 p-Nitrobenzoate 기를 사용하였다. 이 두 개의 보호기는 UV에서 활성을 보이고, 결정성이 높다는 특징을 가져 선정되었다. 보호과정을 거친 glycerol은 비대칭성이 부과되었지만, 목표 물질까지 도달하기에는 부족한 활성도를 가진다. 따라서 이 후 cyclic sulfate로의 활성화가 이루어졌다. 보호된 글리세롤에서부터 얻어진 cyclic sulfate는 glycidol과 비슷한 거동을 보인다. Cyclic sulfate부분은 epoxide 같은, 보호기들은 alcohol기와 같은 활성도를 가진다. 하지만, glycidol은 보호된 글리세롤과 마찬가지로 추가적인 변환 과정을 거쳐야 목표 물질까지 합성이 될 수 있다. 반면에, cyclic sulfate는 프로프라놀롤까지 합성하는데 추가적인 변환 과정이 필요하지 않다. 따라서, cyclic sulfate는 glycidol보다 좀 더 상위의 활성도를 가지는 물질이다. TBDPS-group을 가진 cyclic sulfate를 통해 프로프라놀롤까지의 합성 경로를 확립하였다. Cyclic sulfate를 naphthalen-1-olate을 이용해 고리열림과정을 거치고 탈보호를 통해 epoxide를 형성해 두 번째 친핵체인 isopropylamine을 도입하였다. 이 합성 경로는 p-Nitrobenzoate group을 가진 cyclic sulfate를 이용해 좀 더 보완되었다. 또한 이 합성 경로의 비대칭성 변화를 관찰하기 위하여, enantio-pure 합성 과정을 시도하였다. 예측과 맞는 비대칭성 변동이 있는지 확인하기 위하여, asymmetric dihydroxylation을 통해 (S)-diol를 얻었다. 이를 이용해 (R)-cyclic sulfate가 합성되었고 최종적으로 (2S)-프로프라놀롤을 얻었다. 이 물질들의 configuration은 Sharpless의 AD rule에 따라 예측되었고, %ee는 추후 측정될 예정이다.