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Synthetic Strategies for Equal Access to Either Diastereomers

Title
Synthetic Strategies for Equal Access to Either Diastereomers
Authors
전혜연
Issue Date
2018
Department/Major
대학원 화학·나노과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
고수영
Abstract
Stereoselective synthetic strategies such as substrate-control strategy and reagent-control strategy have developed in order to synthesize each of stereoisomers of organic compounds that have multiple stereocenters. Studies on stereoselective syntheses have tended to pay attention to enantioselective syntheses rather than diastereoselective syntheses. Diastereoselective syntheses are usually asymmetric synthetic processes to generate one of the possible diastereomers of organic compounds that have more than one stereocenter. If one diastereoselective process is easily conducted to produce one diastereomer, synthesis of other diastereomers requires different synthetic processes and/or different starting materials and synthetic pathways would not be simple and effective enough to compare to previous process. In this study, barrier that prevents synthesis of either diastereomers from selective synthetic processes which is feasible to get only one of the possible diastereomers would be studied. The cyclic sulfate rearrangement-opening process addresses the limitation of Sharpless asymmetric dihydroxylation (AD) that has low enantioselectivity on (Z)-alkenes to produce anti-diols directly. The cyclic sulfates have similar properties with epoxides, but they are different from epoxides because of the possibility of double nucleophilic displacement. Synthetic strategy for anti-diastereomer which was started from (E)-cinnamyl alcohol was developed to confirm the possibility of double nucleophilic displacement by exploiting sulfate ester and sulfate anion as leaving group. From this, (R,S)-reboxetine was synthesized by using two key tandem reactions in two-pots via a tandem cyclic sulfate rearrangement-epoxide opening and another tandem epoxide ring closure-epoxide ring opening process. Since the absolute and relative configurations of organic compounds have different pharmacological properties, preparing syn-diastereomer which would be started from same material is important. However, the barrier of the AD reaction that could not produce directly enantiopure anti-diols from (Z)-alkenes disturbed the synthesis of syn-diastereomer using entirely same synthetic strategy as anti-diastereomer. In order to overcome this barrier, synthetic strategy of syn-diastereomer which has close similarity with synthesis of anti-diastereomer was designed and they are similar in the way that using same starting material, using same key steps and having same efficiency on greenness and reaction steps. Synthesis of syn-reboxetine was devised in consideration of the synthetic strategy. Synthesis of syn-reboxetine started from protection of (E)-cinnamyl alcohol, but remaining DMF used as a solvent due to high boiling point affected the purification step and bring low yield of expected product. Thus, method of protection was changed to use TBDMSCl, Et3N and catalytic amount of 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP) in CH2Cl2 and afforded protected (E)-cinnamyl alcohol in good yield. Rest of synthetic processes to cyclic sulfate was same. In order to introduce sulfate ester functional group on non-benzylic carbon and introduce first nucleophile on benzylic carbon, sequence of reaction was changed from a tandem cyclic sulfate rearrangement-epoxide opening and another tandem epoxide ring closure-epoxide ring opening process. And a one-pot tandem reaction from cyclic sulfate to syn-diastereomer was developed from two tandem processes to prepare anti-diastereomer. Intramolecular epoxide formation and displacement of sulfate anion as leaving group was needed in order to introduce second nucleophile. Reaction conditions which was for introduction of second nucleophile was optimized to use ethylene glycol as a solvent, 10eq of NaN3 (5M in H2O) and 6eq of NaOH and afforded azide compound 17a in 50% yield. Reduction of 17a was changed the reagents from Pd/C to Raney-nickel because of hydrogenolysis on benzylic position and following reactions were exerted the same as (R,S)-reboxetine was synthesized. Racemic syn-reboxetine was synthesized during optimization of reaction, but using AD-mix-β in dihydroxylation step and following the optimized condition of synthesis of racemic syn-reboxetine afforded (S,S)-reboxetine as expected product. After establishing synthesis of both syn- and anti-diastereomer, substrate of reactions was extended to alkyl-substituted trans-allylic alcohol in order to confirm the control of diastereoselectivity of reactions without the positional advantage of benzylic carbon. Despite the low yields and formation of unwanted by-product, control of diastereoselectivity of reactions was assured without the aid of benzylic position.;다수의 stereocenter를 가지는 어떤 한 유기화합물의 입체이성질체 각각을 합성하기 위해 substrate-control strategy, reagent-control strategy와 같은 위치선택적, 입체선택적 합성 전략들이 개발되어 왔다. 입체선택적 합성은 일반적으로 diastereoselective 합성보다 eanatioselective 합성을 주력으로 연구되어 왔다. Diastereoselective 합성은 일반적으로 하나 이상의 stereocenter를 가지는 유기화합물에서 하나의 가능한 부분입체 이성질체를 합성하는 비대칭 합성이다. 만약 diastereoselective 합성 과정이 하나의 부분입체 이성질체를 생성하기 쉽다면, 다른 부분입체 이성질체들은 다른 합성 과정 또는 다른 출발 물질이 필요하고, 합성 경로는 이전 과정에 비해 간단하거나 효율적이지 않을 수 있다. 본 논문에서는 하나의 가능한 부분입체 이성질체는 쉽게 생성되고, 간편성과 효율성이 상응하는 합성 경로로 다른 부분입체 이성질체들을 합성하기는 어려운 합성 접근성이 부분입체 이성질체들 간에 장벽으로 존재하는 것을 ‘diastereomeric barrier’라는 용어로 설명하고자 한다. The cyclic sulfate rearrangement-opening process는 Sharpless asymmetric dihydroxylation (AD)이 (Z)-alkene으로부터 anti-diol을 직접적으로 합성하는 데에 거울상 선택성이 떨어지는 한계, 즉 AD 반응의 diastereomeric barrier를 극복하기 위한 반응이다. The cyclic sulfate는 epoxide와 비슷한 성질을 갖고 있지만, 이중의 친핵성 치환 가능성으로 epoxide와 구별된다. 이전 연구에서 (E)-cinnamyl alcohol로부터 시작한 anti-부분입체 이성질체 합성 전략은 sulfate ester와 sulfate anion을 이탈기로 하여 이중의 친핵성 치환 가능성을 확인하였다. (R,S)-reboxetine은 tandem cyclic sulfate rearrangement-epoxide opening and another tandem epoxide ring closure-epoxide ring opening process를 통해 2개의 중요한 tandem reaction을 two-pot에서 진행하여 이전 연구에서 합성되었다. 유기화합물의 절대적, 상대적 입체배열은 서로 다른 약학 성질을 갖고 있기 때문에 syn-부분입체 이성질체 합성을 같은 출발 물질로부터 시작하는 것이 중요하다. 하지만 AD 반응의 diastereomeric barrier가 syn-부분입체 이성질체를 출발 물질만 (Z)-alkene으로 바꾸어서 anti-부분입체 이성질체의 합성 전략과 완전히 같은 합성 전략을 사용하는 것을 방해하고 있다. 이러한 diastereomeric barrier를 극복하기 위해, syn-부분입체 이성질체의 합성 전략은 anti-부분입체 이성질체의 합성 전략과 같은 출발 물질을 사용하고, 같은 중요 반응 단계를 사용하고, 반응 단계와 친환경성에서 같은 효율을 갖도록 고안하였다. syn-Reboxetine의 합성은 (E)-cinnamyl alcohol의 보호로 시작되었는데, 용매로 쓰인 DMF가 높은 끓는점으로 인해 정제 과정에서도 계속 남아 있어 낮은 합성 수득률을 보였다. 그래서 alcohol의 보호 방법을 TBDMSCl, Et3N, 4-(dimethylamino)pyridine, CH2Cl2을 사용하는 것으로 바꿨고, 이 방법은 좋은 합성 수득률을 보였다. cyclic sulfate까지는 기존의 합성 방법을 따랐고, a tandem cyclic sulfate rearrangement-epoxide opening and another tandem epoxide ring closure-epoxide ring opening process에서 반응 순서를 일부 바꿈으로써 첫번째 친핵체를 benzylic 탄소에, sulfate ester를 non-benzylic 탄소에 위치시켰다. 기존의 anti-부분입체 이성질체를 합성하는 중요 단계인 2개의 tandem process에서 발전하여 syn-부분입체 이성질체의 합성은 tandem one-pot reaction으로 진행되었다. 두번째 친핵체가 도입되기 위해서는 분자내 epoxidation이 일어나면서 sulfate anion이 이탈기로 떨어져야하는데, 이 과정은 ethylene glycol을 용매로 사용하고, 10당량의 5M NaN3 수용액, 6당량의 NaOH를 사용하여 17a를 생성하는 것으로 최적화되었고, 반응 단계의 최고 수득률은 50%이다. 17a의 환원 조건은 benzylic 위치에서의 수소첨가반응 때문에 Pd/C에서 Raney-nickel을 사용하는 것으로 바뀌었다. (S,S)-reboxetine을 합성하는 나머지 반응들은 (R,S)-reboxetine의 합성 방법과 같으며, 최종적으로 racemic syn-reboxetine이 합성되었다. Dihydroxylation 과정에서 AD-mix-β를 사용하고 나머지는 최적화된 syn-reboxetine 합성경로를 따르니 (S,S)-reboxetine이 합성되었다. syn- 과 anti-부분입체 이성질체의 합성이 reboxetine을 통해 정립된 다음에 기질을 alkyl-substituted trans-allylic alcohol로 바꾸어서 benzylic position의 이점 없이도 부분 입체 선택성을 원하는 방향으로 조절할 수 있는지 실험을 통해 확인하였다. 매우 낮은 수득률과 부산물들이 생겼지만, benzylic position이 있을 때와 동일한 방향으로 부분 입체 선택성을 조절할 수 있음이 확인되었다.
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