Metal-free Chemo- and Regioselective C-H Bond Functionalization of Naphthols with α-Aryl-α-Diazoesters

Abstract

졸업논문연구는 naphthol과 α–aryl-α-diazoesters 화합물의 삽입 반응에서 촉매 없이도 화학선택적이고 위치선택적으로 새로운 C-C 결합을 형성하는 데 목적이 있다. 기존의 연구에서는 rhodium이나 palladium과 같은 전이금속촉매를 사용하여 diazo 화합물을 metal-carbenoid 형태로 활성화하였고, 2-naphthol과 α –aryl-α-diazoesters 화합물 사이에서 C-O 선택적으로 반응이 진행되었다. 반면에, gold나 copper 촉매 없이도 metal-free 에서도 반응이 가는 조건을 개발하였다. 반응이 C-O 대신 화학선택적으로 C-C 결합을 형성할 뿐 아니라 naphthol의 ortho 위치에서 선택적으로 반응이 진행된다는 점에서 이 연구의 의의가 있다. Chloroform을 용매로 하여 pressure-cap을 씌운 상태에서 용매의 끓는점 이상인 65 ℃까지 높여 화학선택적이고 위치선택적으로 1-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)-1-phenylbutan-2-one을 합성하였다. 1-alkyl substituted 2-naphthol을 쉽게 합성할 수 있는 새로운 방법론을 찾고 메커니즘을 규명하였다, 1-alkyl substituted 2-naphthol은 심혈관 질환 치료의약물질, 항암 물질, 항균 물질과 같은 다양한 약리 화합물에서 많이 발견되는 중요한 구조적인 motif이기 때문에 본 연구의 중요성을 확인할 수 있다. 또한, 생성물을 room temperature에서 potassium carbonate를 넣고 두시간 반응을 보내면 생체 내 활성을 보여 천연물에서 발견되거나, 합성의약품을 합성하는데 필요한 naphtho[2,1-b]furan-2(1H)-ones 유도체를 손쉽게 합성할 수 있다. 본 연구는 값비싼 촉매를 사용하지 않아 효율적이고 경제적이며 반응의 부산물이 질소 원자 밖에 없어 친환경적이다. 반응의 scope이 넓고, 수득률도 대체로 높은 편이고, scale-up이 가능하며, synthetic application이 가능한 활용범위가 높은 반응이다.;The major purpose of this research is the development of new method for chemo- and regioselective C-C bond formation in reaction of 2-naphthols with α-diazoesters. Naphthol derivatives are the structural motifs to build various pharmaceuticals and bioactive compounds. Diazo compounds, as precursors of reactive metal carbenoids, have also been overwhelmingly utilized in modern organic synthesis. For examples, donor/acceptor metal-carbenoids possessing tractable electrophilic reactivity have been used in various transformations including cyclopropanations, X-H bond (X= C, N, O, S, Si, etc) insertions, and ylide formations. Meanwhile, controlling reactivity of donor/acceptor carbenes toward O-H or C-H bond insertions of phenol derivatives has been considered as one of the challenging issues. In recent studies, it has been demonstrated that in the presence of gold and boron catalysts, the α- diazoesters could undergo chemo- and regioselective C-H bond substitution of phenols. In present work, we found that thermally induced and less controllable metal-free carbenes could undergo α-C(sp2)-H bond insertion into the unprotected 2-naphthol exclusively, and afforded 1-substituted 2-naphthol derivatives, which can be readily transformed into naphtho[2,1- b]furan-2(1H)-ones, pharmaceutically useful bioactive frameworks. The reaction may follow environmentally benign catalyst-free Friedel-Crafts alkylation process that generates nitrogen as the only byproduct. The remarkable features of this metal-free reaction are avoid using precious transition metal catalyst, C-H bond functionalization rather than X-H, wide substrate scope and excellent atom economy.