Inhibitory effects in stemness and invasion properties of glioblastoma tumorspheres by combined treatment with etomoxir and dehydroepiandrosterone

Abstract

Deprivation of the tumor bioenergetics by inhibiting the cell metabolic pathway has been introduced in various tumor treatments. This idea is considered as an effective therapeutic approach in treatment of GBM. It has been known that inhibition of fatty acid β-oxidation by etomoxir, a carnitine palmitoyltransferase 1 inhibitor, reduces cellular ATP levels and viability. Dehydroepiandrosterone (DHEA) is an inhibitor of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PDH) in pentose phosphate pathway and decreses NADPH levels. We hypothesized that dual inhibition of fatty acid β-oxidation and pentose phosphate pathway can effectively suppress stemness and invasiveness of GBM and will have a clinical therapeutic response. For inhibition of fatty acid β-oxidation and pentose phosphate pathway, effects of etomoxir and DHEA, alone and in combination, on GBM-tumorspheres (TSs) were verified. Cellular viability, ATP levels, stemness, invasive properties were evaluated in GBM-TSs. Combination treatment with etomoxir and DHEA in GBM-TSs was reduced cellular viability and cellular energy metabolism. GBM-TS formation, expression of stemness protein markers, and invasive properties of GBM-TSs were significantly suppressed by combination treatment of etomoxir and DHEA. The etomoxir and DHEA combination treatment effectively reduced cellular viability, ATP levels, stemness, invasiveness of GBM-TSs. Our findings suggest that dual inhibition of GBM-TSs is a potential and effective regimen for the treatment of GBM. ;세포 대사 경로를 억제함으로써 종양의 에너지대사가 결핍을 유도한다는 생각은 다양한 종양 치료에 도입되어왔다. 이러한 생각은 GBM의 치료에 효과적인 접근법으로 생각된다. Carnitine palmitoyltransferase 1 억제제인 etomoxir에 의한 지방산 β-산화 억제는 세포의 ATP농도와 세포의 생존력을 감소시키는 것으로 알려져 있다. Dehydroepiandrosterone (DHEA)은 오탄당 인산염 경로에서 포도당 6-인산 탈수소 효소 (G6PDH)의 억제제이며 NADPH 농도를 감소시킨다. 우리는 지방산 β-산화와 오탄당 인산염 경로의 이중 억제가 GBM의 세포줄기성과 침습성을 효과적으로 억제할 수 있고 임상적 치료 반응을 가질 것이라는 가설을 세울 수 있었다. 지방산 β-산화 및 오탄당 포스페이트 경로의 억제를 위해, 단독 및 혼합요법으로, etomoxir 및 DHEA가 GBM- 종양구 (TS) 형성에 미치는 효과가 입증되었다. 세포 생존율, ATP 농도, 세포줄기성, 침습성등은 GBM-TS 형성의 결과로 평가되었다. GBM-TS에서의 etomoxir 및 DHEA와의 병용 요법은 세포 생존력 및 세포 에너지 대사를 감소시켰다. 줄기 세포 표지자의 GBM-TS 형성, 발현 및 GBM-TS의 침습성은 etomoxir와 DHEA의 병용 치료에 의해 유의하게 억제되었다. Etomoxir와 DHEA 병용 요법은 GBM-TS의 세포 생존력, ATP 생성정도, 줄기 성, 침습성을 효과적으로 감소시켰다. 우리의 연구 결과는 GBM-TS의 이중 억제가 GBM의 치료를 위한 잠재적이고 효과적인 치료방법의 하나가 될 수 있을 것이라고 생각한다.