Synthesis of Trisubstituted Pyridines via Chemoselective Suzuki-Miyaura Coupling of 3,5- and 4,6-Dibromo-2-tosyloxypyridines

Abstract

Heterocycles including pyridine are one of the most widely studied classes. Pyridine and its derivatives are easily found in natural products and of great importance in synthetic chemistry, pharmaceutical and agrochemical research. Therefore, numerous synthetic methods have been reported to form functionalized pyridines. Palladium catalyzed cross coupling reaction is one of the most convenient and versatile method for the preparation of trisubstituted pyridines from polyhalogenated pyridines. Therefore, regioselective Suzuki-Miyaura reactions on 3,5- and 4,6-dibromo-2-tosyloxypyridine have been studied. Herein, I report the optimized conditions for facile access to 3,5- and 4,6-diaryl-2-tosyloxypyridines in yields of 8 to 99%. Further functionalization of the tosylate group in the diarylpyridine derivatives obtained was accomplished for the synthesis of novel and biologically relevant trisubstituted pyridines. The formal synthesis of ficuseptine, a bioactive alkaloid, has also been achieved via palladium-catalyzed cross-coupling reaction of 3,5-dibromo-2-tosyloxypyridine in 5 steps with 50% overall yield from 3,5-dibromo-2-hydroxypyridine.;Pyridine이 포함된 Heterocycles은 그 동안 많이 연구되어 온 분야 중 하나이다. Pyridine과 그 전구체는 천연물질에서 많이 발견되고 의약과 농약분야의 합성화학에서도 중요하게 여겨지고 있다. 현재까지 Functionalized pyridine을 합성하는 수많은 합성방법들이 보고되어 왔다. Palladium Catalyzed cross-coupling 반응은 polyhalogenated Pyridine으로부터 trisubstituted pyridine 을 합성하기에 가장 편리하고 다양하게 사용할 수 있는 방법이다. 그러한 이유로 3,5- and 4,6-dibromo-2-tosyloxy pyridine 을 통하여 cheoselective하게 Suzuki-Miyaura crose-coupling 반응을 연구하였다. 이 논문은 최적화 된 조건을 통하여 3,5- and 4,6-dibromo tosyloxy pyridines의 수득률을 8%에서 99%까지 얻었다는 것을 보여주었다. 그리고 diaryl-2-tosyloxy pyridine에 있는 tosylate group을 functionalization하는 반응으로 trisubstituted pyridine을 합성하는 새로운 방법을 제시하였다. 또한 Palladium catalyzed cross-coupling을 포함한 다섯 단계의 반응을 통해 3,5-dibromo-2-hydroxy pyridine 으로부터 3,5-diboromo-2-tosyloxy pyridine을 전체적으로 50%의 수득률로 bioactive한 alkaloid인 Ficuseptine을 합성하였다.