Identification of genetic factors associated with reflux esophagitis using a genome-wide association study in the Korean population

Abstract

Background Reflux esophagitis is a multifactorial disease, and its development is highly influenced by environmental and genetic factors. Genome-wide association studies (GWAS) have not yet identified the loci associated with reflux esophagitis. Therefore, we aimed to perform an age- gender specific GWAS analysis to investigate the genetic factors associated with reflux esophagitis. Methods The GWAS was conducted with 7,097 healthy participants who underwent upper endoscopies for health check-ups. After the quality control, imputation, and removal of duplicate single nucleotide polymorphisms (SNPs), 3,693,205 SNPs were used for the final analysis. The participants were divided into four groups according to gender and age: female participants (i) ≤ 50 and (ii) > 50 years old, and male participants (iii) ≤ 50 and (iv) > 50 years old. We used the multivariable linear regression model to determine the association between reflux esophagitis and SNPs. SNPs with p < 5.0 × 10-8 were considered significant genome-wide. Result Reflux esophagitis was diagnosed in 1,079 (15.2%) patients by upper endoscopic examination. Age, male gender, waist circumference, smoking status (current smoker), and Helicobacter pylori seronegativity were independent factors for reflux esophagitis, which was significantly associated with metabolic syndrome. In the age-gender matched subgroup analysis, female participants < 50 years had developed reflux esophagitis although they had few risk factors (abdominal obesity, smoking, and metabolic syndrome). We identified novel SNPs associated with reflux esophagitis. The rs61923439 locus on chromosome 12p11.23 in the transmembrane 7 superfamily member 3 (TM7SF3) gene was an almost genome-wide significant locus in female participants ≤ 50 years (p = 7.5×10-8). Additionally, we identified six genome-wide significant SNPs on chromosome 6q16.3 in or near the LOC100996860 pseudogene in male participants > 50 years (p < 5.0×10-8). We designed a model for predicting reflux esophagitis based on the genetic risk score. In the case-control model, the relative risk for reflux esophagitis was 1.28 (95% confidence interval [CI] = 1.16–1.40, p < 0.0001) in female participants ≤ 50 years and 1.08 (95% CI = 1.05–1.12, p < 0.0001) in male participants > 50 years. Conclusion This is the first GWAS analysis of age-gender differences in reflux esophagitis, and we identified novel genome-wide significant SNPs associated with reflux esophagitis in a Korean population. This variation significantly predicted reflux esophagitis using the genetic risk score. ;연구목적 역류성 식도염은 여러 요인에 의하여 발생하는 질환이며, 환경적 요인뿐만 아니라 유전적 요인이 질병 발병에 관여할 것으로 생각된다. 쌍둥이와 가계도 연구를 통하여 특정 유전적 요인이 역류성 식도염의 발병과 관련되었을 것이라는 보고는 있었지만, 일반인을 대상으로 시행한 대규모의 유전체 연관 연구에서 역류성 식도염과 관련된 유전적 좌위는 아직 밝혀지지 않았다. 이번 연구에서 역류성 식도염과 관련된 유전적 요인을 조사하기 위해 성별 연령별 그룹에 따른 유전체 연관연구를 시행하였다. 실험 재료 및 방법 2014년 1월부터 12월까지 서울대학교병원 강남센터에 건강 검진을 목적으로 내원하여 위내시경을 시행 받은 7,097 명의 수진자를 대상으로 연구를 진행하였다. 유전형질 분석, 시료의 품질 관리 및 중복 단일 염기 다형성을 제거하고 최종 분석을 위해 3,693,205 개의 단일 염기 다형성을 분석하였다. 본 연구에 참가한 수진자는 성별과 연령에 따라 (1) 여성 ≤ 50세, (2) 여성 > 50세, (3) 남성 ≤ 50세, (2) 남성 > 50세의 네 그룹으로 분류하였다. 역류성 식도염과 관련이 있는 단일 염기 다형성을 분석하기 위해 다변량 선형 회기 분석 모델을 사용하였다. 이 분석에서 p 값은 5.0x10-8 미만의 경우 유의미한 것으로 간주하였다. 결과 총 7,097 명의 참가자 중에서 1,079명 (15.2%)에서 역류성 식도염이 진단되었다. 고령, 남성, 복부 비만, 흡연, 헬리코박터 균 음성 및 대사증후군이 역류성 식도염 발생과 관련된 유의한 독립적인 위험 요소이었다. 역류성 식도염의 성별과 연령에 따른 하위 그룹 분석에서 50세 이하의 여성 그룹에서는 복부 비만, 흡연 및 대사증후군 관련 요인이 거의 관찰되지 않았다. 각 그룹별로 유전체 연관 분석을 시행하였고, 50세 이하의 여성 그룹에서 역류성 식도염과 관련된 단일 염기 다형성인 rs61923439 가 발견되었다. 염색체 12p11.23 의 위치에 있는 TM7SF3 유전자 위에 존재하는 단일 염기 다형성이다. 유전 위험 점수를 도태로 환자 대조군 모델에 적용해보았을 때, 이 단일 염기 다형성이 있을 때 역류성 식도염의 발생 위험은 약 1.28배 높아진다. (95% 신뢰구간 1.16-1.40, p < 0.0001). 또한 50세 이상의 남성 그룹에서도 역류성 식도염과 관련된 6개의 좌위를 찾을 수 있었다. 결론 역류성 식도염의 성병 연령별 차이에 대한 첫 번째 유전체 연관 분석 연구이며, 이 연구에서 한국인에서 역류성 식도염의 발병에 관련된 단일 염기 다형성을 확인할 수 있었다. 한국인에서 역류성 식도염에 관련된 유전적 요인을 찾아낸 첫 번째 연구로 성별 나이별에 따른 질병의 위험도를 예측하고 이에 관한 맞춤 진료가 가능하게 할 것으로 생각된다.