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Copper-Catalyzed N-Arylation of 2-Pyridones Employing Diaryliodonium Salts at Room Temperature

Copper-Catalyzed N-Arylation of 2-Pyridones Employing Diaryliodonium Salts at Room Temperature
Issue Date
대학원 화학·나노과학과
이화여자대학교 대학원
N-aryl heterocycles have attracted synthetic organic chemists due to their intriguing biological activities. In particular, N-aryl pyridine-2(1H)-one is an important moiety present in biological active compounds such as Pirfenidone, Perampanel and Amphenidone. Therefore, numerous synthetic methods have been reported to form C-N bond between 2-pyridones and either aryl halides or aryl boronic acids as a coupling partner. Herein, a mild and efficient method for synthesis of N-aryl pyridine-2(1H)-one is demonstrated by using various diaryliodonium salts as electrophilic coupling partner at room temperature. Most reactions proceed readily at room temperature in the presence of 10 mol% of copper chloride. As a result, a wide range of N-aryl pyridine-2ones were synthesized in yields of 23 % to 99 %. The synthesis of Pirfenidone which is an anti-fibrotic drug for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis(IPF) was also investigated. Pirfenidone was successfully synthesized in 99% yield within 30 min at room temperature.;N-aryl heterocycle은 다양한 생물학적 활성 때문에 많은 합성 유기 화학자들의 관심을 받아왔다. 그 중에서도 특히, N-aryl pyridine-2(1H)-one은 Pirfenidone, Perampanel, Amphenidone 등과 같은 약의 중요한 핵심부분이다. 따라서 2-pyridone과 aryl halide, aryl boronic aicd, aryl bismuth, aryl stannane 등을 이용하여 C-N 결합을 하는 수많은 합성 방법이 연구되어왔다. 하지만 기존의 반응들은 고온에서 반응이 진행되어야 하거나, 반응시간이 길고, 수득률이 낮으며 다양한 치환체들에 적용될 수 없다는 단점들이 있었다. 우리는 다양한 diaryliodonium salt를 electrophilic coupling partner로 사용하여 상온에서 N-aryl pyridine-2(1H)-one을 보다 더 효과적으로 합성하는 방법을 연구하였다. Base로 triethylamine, 용매로 toluene, 그리고 촉매로 Copper chloride 10 mol%를 사용하였을 때, 대부분의 반응이 상온에서 잘 진행되었고 원하는 생성물을 높은 수득률로 얻을 수 있음을 확인하였다. 결과적으로 다양한 N-aryl pyridine-2-one 유도체들을 23%에서 99% 사이의 수득률로 합성할 수 있었다. 또한, 이 합성 조건을 idiopathic pulmonary fibrosis의 치료를 위한 anti-fibrotic 약물인 Pirfenidone 합성에 적용하였다. Pirfenidone은 최적화된 조건에서 30분 안에 99%의 수득률로 합성 할 수 있었다.
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