DMF as a "CO" Source in Palladium-Catalyzed Intramolecular Tandem Heck/Aminocarbonylation

Abstract

Since Heck's seminal reports in 1974, palladium-catalyzed carbonylation reactions continued to be of high interest as an indispensable method for the regioselective installation of carbonyl functional groups. Most of these processes notably make use of toxic carbon monoxide (CO), and thus, its use in the fine chemical industry and academia is often limited. In this respect, the development of carbonylations without using carbon monoxide is highly desirable. N,N-Dimethylformamide (DMF), one of the most popular solvents in organic synthesis, has been exploited as a convenient source of various functional units such as "-CO", "-CONMe_(2)", "-NMe_(2)", "-H (hydride)", "-CN", and "O and CHNMe_(2)" in transition metal-catalyzed reactions. In this research, DMF has been utilized as a "CO" source in palladium-catalyzed tandem Heck/aminocarbonylation reactions to afford spiroheterocycles such as indolines, which are ubiquitous unit in many natural products and bioactive compounds. After screening different conditions, it has been found that Pd(dba)_(2)/dppb play key roles for the aminocarbonylation of alkylpalladium(II) intermediate, which was formed by oxidative addition, followed by 5-exo-trig carbopalladation of N-methallylated 2-bromoaniline.;졸업논문 연구의 가장 큰 목적은 Palladium 촉매를 이용하여 Heck-type carbopalladation과 Aminocarbonylation을 연달아 수행하는 연속촉매반응법의 개발이다. N,N-Dimethylformamide (DMF)를 solvent로 사용하여, 출발물질인 N-methallyated 2-bromoaniline으로부터 azaspiroindoline moiety를 만드는 새로운 합성법을 개발하였다. Palladium 촉매의 oxidative addition이 일어난 후, 5-exo-trig Heck carbopalladation으로 만들어진 alkylpalladium(II) intermediate를 통해 spiroheterocycle을 합성하였고, 78%의 최적 수득률을 얻을 수 있었다. 또한 반응 조건의 최적화 과정에서 Pd(dba)_(2)/dppb가 중요한 역할을 함을 알 수 있었다. 이 반응은 electron-neutral, electron-donating 그리고 electron-deficient group과 같은 다양한 substrate에서도 성공적으로 합성되었다. 기존에 알려진 carbonylation 반응은 인체에 유해한 일산화탄소를 사용해야 했기 때문에 화학 산업체나 학계연구에서 많은 한계가 있었다. 그래서 많은 유기화학자들에 의해 일산화탄소를 대체할 수 있는 CO surrogate의 연구가 진행되고 있다. 특히 N,N-Dimethylformamide (DMF)는 유기화학 합성에서 많이 사용되는 용매로서, 다양한 작용기의 source가 될 수 있음이 알려져 있다. 이 연구에서는 용매로 사용하는 DMF의 C=O bond가 생성물의 carbonyl 작용기의 천구체로서도 작용하여 일산화탄소의 사용을 대체할 수 있었다.