The role of Retnla (Relm-α/Fizz1) in cholesterol metabolism and hypercholesterolemia-related diseases

Abstract

Hyperlipidemia is a well-recognized risk factor of atherosclerosis, and can be induced by uncontrolled adipocytokines. Retnla, one of adipocytokines, is induced under the diet/energy intake. However, direct relationship between Retnla and circulating lipids is unclear. Here I show that the induction of Retnla effectively maintains cholesterol homeostasis by positively regulating cholesterol 7alpha-hydroxylase (Cyp7a1), a hepatic key enzyme that affects whole-body cholesterol balance through degradation of cholesterol into bile acid. Indeed, the overexpression of Retnla reduced the serum cholesterol in high-fat diet fed mice. This reduction by Retnla was accompanied by the enhancement of hepatic cholesterol catabolism, leading to increase of hepatic bile acid production and fecal bile acid excretion. Finally, the cholesterol-lowing effects of Retnla protected against hepatic steatosis and atherosclerosis in diet-induced hyperlipidemic LDL receptor- or ApoE-deficient mice. Taken together, these results indicate that Retnla is an antiatherosclerotic adipocytokine that may offer novel therapeutic strategies to combat hypercholesterolemia and hypercholesterolemia-related diseases including hepatic steatosis and atheosclerosis.;고지방혈증은 비정상적으로 조절이 되는 아디포카인 (adipocytokine) 에 의해서 발생되는 대사성 장애이고, 동맥경화의 잘 알려진 위험 인자 중의 하나이다. Retnla 은 아디포카인에 속하며, 음식을 섭취하였을 때 그 발현이 증가한다고 보고되었다. 또한 음식의 섭취는 혈액 속을 순환하는 지질의 농도를 직접적으로 올릴 수 있는 요인이지만, 음식의 섭취에 의한 Retnla 의 증가와 음식의 섭취에 따른 혈중 지질 농도 증가간의 직접적인 관련성은 아직까지 보고된 바가 없다. 본 연구는 Retnla 가 고지방혈증 상태에서 발현이 증가한다는 것을 처음으로 밝히고 있으며, 이렇게 증가된 Retnla 는 Cyp7a1 (콜레스테롤을 담즙산으로 분해하는 효소) 의 발현을 증가시킴으로써 혈중 콜레스테롤의 농도를 줄인다는 것을 보고한다. 다음과 같은 연구가 이것을 증명하기 위해서 시행되었다. 먼저 Retnla가 과발현하는 생쥐 모델을 구축하였고, 이 마우스 모델에 고지방식이를 섭취시킴으로써Retnla 콜레스테롤의 농도를 조절하는 역할을 하는지 알아 보았다. 정말로 Retnla 의 과발현은 고지방식이에 의해 증가된 혈중 콜레스테롤의 농도를 효과적으로 줄였다. Retnla이 콜레스테롤을 줄이는 기전을 알아보기 위해서 cDNA microarray 기법을 통해 Retnla을 과발현하는 생쥐의 간과 과발현 하지 않는 생쥐의 간에서 발현의 변화가 있는 유전자들을 선별검사를 하였다. 이를 통해, Retnla 과발현 생쥐의 간에서 과발현 하지 않는 생쥐에 비해Cyp7a1 유전자의 발현이 증가되어 있는 것을 확인하였다. Cyp7a1 유전자는 간에서 콜레스테롤을 담즙산으로 분해하는데 중요한 효소이므로, Retnla 과발현 생쥐에서 담즙산의 농도를 측정하였는데, 간에서 담즙산의 농도가 증가되었고, 분변으로 배출된 담즙산의 양도 증가되었다. 반대로, 간의 콜레스테롤의 양은 감소된 것을 확인하였다. 최종적으로 Ldlr 유전자 결손 생쥐 (잘 알려진 동맥경화 모델 생쥐) 에 Retnla가 과발현 되었을 때 동맥경화의 병변 형성이 감소되는 것을 확인하였다. 그러므로 본 연구는 Retnla이 항동맥경화의 특성을 가진 아디포카인이라는 것을 보고하며, 고콜레스테롤혈증과 동맥경화를 치료하는 치료제로서 Retnla의 가능성을 제시한다.